基于1例首乌藤致药物性肝损伤病例报告的临床药学服务模式研究

张贺，毛峻琴，屈茹楠，顾圣莹

作者单位：上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海 200080

中药是中华文明瑰宝，凝聚中华民族几千年的健康养生理念及其实践经验，在临床治疗中发挥着举足轻重的作用。但是，由于中药本身的成分复杂性和不可预测的药物机体相互作用，中药药源性疾病在临床应用中也较为常见，以药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）为例，一项全国回顾性研究表明，中国DILI的年发生率为23.80/10万人，其中引起肝损伤的药物占比最高的是各类保健品和传统中药（占26.81%）［1］，由此可见，做好中药药源性疾病防治工作非常重要。

临床药师作为医疗团队中重要的一员，是中药药源性疾病防治工作的主力军，但目前临床上缺乏针对中药药源性疾病的药学服务指引，因此本研究以1 例首乌藤致DILI 的药源性疾病病例为代表，从临床药师开展的DILI 的判定、参与治疗方案制定、药学监护与用药教育等多个药学服务环节，来探讨临床药师在参与DILI 中的切入点，以期在新的医改背景下，实现药师的工作模式的真正转型，参与临床的治疗，最大地发挥药师的作用。

1 临床资料

女，47 岁，体质量62 kg，于2019 年11 月27 日无明显诱因下出现皮肤巩膜黄染，伴尿色加深呈茶色，胃纳欠佳，无发热、腹痛，无恶心、呕吐。2019 年12 月11 日来上海交通大学附属第一人民医院消化科门诊就诊，辅助检查：腹部B 超示胆囊切除术后，血生化指标示肝功能异常（表1），门诊给予口服保肝药物（表2）治疗5 d，未见好转。2019 年12 月16日因黄疸加重，尿色呈深茶色，为进一步治疗收治入院。入院查体：体温37 ℃，脉搏70 次/分，呼吸18次/分，血压139/80 mmHg，神志清楚，发育正常，回答切题，自动体位，全身皮肤黏膜可见黄染，巩膜有黄染，无肝掌，全身浅表淋巴结无肿大。辅助检查：电脑多导联心电图示窦性心律，上腹部MRI 增强提示肝内外胆管未见扩张，上腹部胆道MRI 平扫未见明显异常。血常规：白细胞、C 反应蛋白等感染指标正常，甲胎蛋白、癌胚抗原及糖类抗原等肿瘤指标均在正常值范围内。甲肝、乙肝、戊肝、铜蓝蛋白、抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）等自身抗体均为阴性。因此可排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及其他原因导致的肝损伤。

临床药师在病人入院当天，对其进行药物重整（重整记录表见表2），得知病人既往无肝脏病史，也无吸烟、饮酒和毒物接触史，因睡眠障碍，曾于2019年11 月13 日自行购买一种中草药煎剂（具体方药见表2）进行睡眠障碍的调理，根据文献检索及DILI因果关系的评估结果，推测首乌藤为可疑致DILI 药物，据此医生通过排他性诊断该病人为DILI，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 8 分（极可能），严重程度3级。临床药师在医药联合查房时，建议医生嘱病人停用首乌藤，并提出病人初始保肝方案（表3）中联用三种抗炎保肝类药物不合理，建议停用双环醇，医生采纳临床药师建议。

病人住院治疗14 d 后，各项肝功能监测指标呈下降趋势（表1），黄染减轻，准予出院并出院带药（表3），嘱其门诊定期随访。出院14 d 后（2020 年1月22 日），门诊复查病人肝酶指标已在正常值范围内，肝功能基本恢复正常（表1）。

表1 首乌藤致药物性肝损伤1例肝功能指标检测结果

表3 首乌藤致药物性肝损伤1例病人药物治疗方案

2 临床药师提供的药学服务之切入点

2.1 药物重整与DILI 因果关系分析 病人入院后，临床药师通过药学问诊，了解病人既往无病史，也无慢病用药史及其他保健品使用史等；入院前近2月睡眠欠佳，经乡邻推荐于2019年11月13日前往当地诊所自行购买含首乌藤的中草药煎剂进行睡眠障碍的调理（具体方药见表2），因此临床药师将方中14 味单味药的肝毒性进行文献检索发现方中首乌藤有DILI的报道［2-4］。

表2 首乌藤致药物性肝损伤1例药物重整记录表

首乌藤系蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥藤茎，近年来，国内外关于何首乌引起的DILI的报道较多［5-6］，但首乌藤作为何首乌的同种植物不同药用部位，亦被证实可致DILI［7］。根据中药毒性物质基础研究，大部分学者认为二苯乙烯类和蒽醌类成分是何首乌致DILI 的物质基础［8］，罗益远等［9］以同基源不同入药部位何首乌和首乌藤为研究对象，采用UPLC-TQ/MS 技术测得何首乌和首乌藤中二苯乙烯类成分的总量分别为26.135、15.307 mg/g，蒽醌类成分的总量分别为15.608、10.034 mg/g，证实首乌藤含有与何首乌相同的毒性成分，虽然含量相对较低，但长期大剂量服用亦会引起DILI。

根据临床流行病学分析，何首乌类药物服用剂量和时间与肝损伤发生与否无明显依赖关系，提示何首乌类药物肝损伤为特异质型，与特异质肝损伤免疫应激一致，即当机体免疫处于过度活化时，何首乌类药物中的免疫增强物质如反式二苯乙烯苷（trans-SG）能进一步促进机体免疫反应，使肝脏对何首乌类药物中的肝损伤易感成分如顺式二苯乙烯苷（cis-SG）和/或大黄素-8-O-β-葡萄糖苷（EmG）的敏感性增强，出现免疫炎症因子过表达，从而诱发免疫特异质型肝损伤［10］，因此，考虑本例病人个体体质可能对首乌藤较敏感，同时因睡眠障碍导致的机体免疫功能紊乱［11］，服用首乌藤后而诱发的特异质型DILI。

根据何首乌类药物致DILI 的临床特征研究，何首乌类药物及部分相关制剂导致的DILI，临床分型以肝细胞损伤型多见（90%以上）［12］。根据国际医学理事会（CIOMS）制定的标准，病人入院首次测定的肝功能指标，结果计算ALT＞3 ULN，且R＞5，符合肝细胞急性损伤型判断标准，此外，根据《药物性肝损伤诊治指南（2015 版）》DILI 严重程度分级指标，该病人血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）碱性磷酸酶（ALP）升高，总胆红素（TBil）≥5 ULN，定义该病人的DILI 严重程度分级为3 级，属于急性重症肝细胞损伤型，这与前期文献报道何首乌类药物致DILI的肝损伤类型是相一致的［12］。

因此，从中药物质基础、临床流行病学分析以及DILI临床特征研究三方面综合来看，病人DILI的发生很可能与服用首乌藤相关。参照《药物性肝损伤诊治指南（2015版）》推荐的RUCAM 量表［13］，综合评估首乌藤与DILI 的因果关系，评分情况如下：（1）从用药开始初次用药5～90 d 发病（+2）；（2）停药开始＜15 d（+1）；（3）停药后30 d 内ALT 下降＞50%（+2）；（4）排除组Ⅰ和组Ⅱ中的所有其他肝损伤原因（+2）；（5）肝损伤反应未在产品介绍中标明，但曾有报道（+1）；总计得8分，总分意义判定为很可能。临床药师在药物重整后，及时与临床医师交流，将病人既往用药史、DILI 因果关系分析结果、首乌藤致DILI 的相关文献资料反馈给临床医生，协助医生进行DILI 的诊断，并共同探讨可疑致DILI 药物，医生也采纳了临床药师建议，嘱病人停用该含首乌藤的中药方剂，病人采纳建议。

2.2 医嘱审核与合理用药指导 临床药师在查房后，登录临床药师工作平台，对病区病人的医嘱进行审核。病人入院后第2天临床医生使用复方甘草酸苷粉针、多烯磷脂酰胆碱胶囊、双环醇片3种抗炎保肝药和利胆药熊去氧胆酸胶囊药物进行治疗。根据《药物性肝损伤诊治指南（2015 版）》所示，“不推荐两种以上抗炎保肝药物联合应用”治疗DILI，因为过多的保肝药物不仅不能使得病人获益反而加重病人肝脏负担。因此临床药师认为应精简保肝方案。

甘草酸制剂是《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》与《何首乌安全用药指南》均推荐的保肝药物，具有抗炎、免疫调节、降低血清转氨酶水平及改善受损的肝细胞功能的作用［14-15］，临床上可以显著缩短DILI 病人ALT、TBIL 水平的复常时间［16］，此外，一项回顾性研究［17］比较不同类型DILI 使用不同保肝药物进行针对性治疗的效果，证实甘草酸制剂对于肝细胞损伤型肝损伤，治疗疗程最短，总有效率最高，可有效治疗DILI。因此，临床药师认为该病人的保肝方案中复方甘草酸苷应该保留。

病人在住院前已使用口服的双环醇片和多烯磷脂酰胆碱胶囊作为保肝治疗方案，前者可抑制肝损伤后诱导的多个炎性调控因子的表达和活性，作为抗炎保肝药的药物肝损治疗，然而，通过文献研究发现刘兴等［18］报道了一例何首乌致DILI 病人经双环醇治疗，虽ALT 水平下降迅速，但天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平不降反升且原本正常的胆红素指标也持续升高，这与本例病人12 月11 日至12 月16 日期间服用双环醇片和多烯磷脂酰胆碱胶囊后，肝功能指标ALT、AST 以及TBIL 的升降情况相一致，考虑双环醇用于重度肝损的病人，可能并不能显著地减轻肝功能受损，反而其不良反应还造成病人原本脆弱的肝功能进一步损伤，因此，临床药师建议医生停用双环醇。

2017 年《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》中指出对于中重度DILI 病人，肝功能受损持续进展，可选用多烯磷脂酰胆碱进行治疗；多烯磷脂酰胆碱作为抗炎保肝药一种，可以通过减少自由基的攻击，具有明显的抗氧化、保护和修复受损的肝细胞膜等功效的作用［19］；而复方甘草酸苷具有抗炎、类激素样作用；研究［20］表明复方甘草酸苷和多烯磷脂酰胆碱两种不同作用机制的抗炎保肝联合使用，能更快更好地稳定细胞膜，消除氧自由基，能够更大程度改善病人的肝功能损害情况，更好地发挥保肝降酶、退黄等作用。因此，临床药师最终择优考虑选择复方甘草酸苷联合多烯磷脂酰胆碱胶囊作为抗炎保肝药物的治疗。

此外，该病人胆红素水平较高，肝细胞损伤的同时伴有胆汁淤积，《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》与《何首乌安全用药指南》推荐胆红素升高者可给予促进胆汁排泌药物如熊去氧胆酸等，研究［21-22］也证实熊去氧胆酸在甘草酸制剂等的基础上可以较快地改善DILI 病人肝功能，因此，临床药师认为熊去氧胆酸胶囊作为本例DILI 病人利胆保肝的治疗药物是可行的。

综合以上，临床药师向医生提出用药建议，建议医生精简保肝治疗方案，同时建议医生使用复方甘草酸苷和多烯磷脂酰胆碱胶囊两种药物作为抗炎保肝，再联合熊去氧胆酸胶囊利胆治疗，医生采纳临床药师保肝治疗方案建议。

2.3 药学监护之药物疗效与安全性 在病人整个住院药物治疗过程中，临床药师每日参与查房，密切关注病人临床表现，特别是病人大小便颜色、皮肤巩膜黄染伴皮肤瘙痒情况，重点监护肝功能治疗，积极监测临床治疗期间可能出现的各种药品不良反应，评估病人用药的疗效与安全性。

入院第3 天，临床药师在查房时观察到病人皮肤巩膜黄染未减轻，通过问诊，得知病人皮肤无瘙痒，小便仍然深茶色，大便颜色为灰色泥土样，但监测肝功能相关指标，ALT、AST、ALP、谷氨酰基转移酶（GGT）、LDH 均呈下降趋势（表1），说明现有的保肝治疗方案疗效可，可继续使用。因复方甘草酸苷最常见的不良反应为水钠潴留，建议医生应定期监测电解质、血压。多烯磷酯酰胆碱胶囊与熊去氧胆酸胶囊服用后，常见腹泻等胃肠道不良反应以及皮疹等过敏反应，药学问诊后，得知病人在服药期间未出现上述涉及的相关不良反应。

入院第8天，病人皮肤黏膜黄染减轻，小便浅茶色，ALT、AST、ALP、GGT、乳酸脱氢酶（LDH）、TBil肝功能指标均显著下降，电解质水平正常，血压维持在120～140/70～90 mHg 之间，也未出现腹泻等不良反应。

入院第20 天，病人皮肤与大小便颜色接近正常，病人肝功能指标较前显著下降，TBil亦从入院时310.2µmol/L 降至102.1µmol/L，病人准予出院。临床药师通过“上海市第一人民医院药学服务公众号”对病人的院外治疗结果进行随访。病人出院第14 天，门诊复查肝功能基本恢复正常，随访知病人皮肤黏膜及巩膜黄染完全消退，在院外用药期间并无不良反应发生。

在病人整个药物治疗过程中，临床药师通过医药联合查房、药学问诊、监测病人实验室指标，评估药物的疗效，监测不良反应的发生，以便于提高病人用药的有效性和安全性。

2.4 用药教育 系统的用药教育可以增加病人对药物治疗的认识，规范病人的药物服用方法，提高病人的用药依从性。因此，在病人入院第2天，优化保肝方案后，临床药师对病人进行两个口服药物的用药教育。叮嘱病人熊去氧胆酸胶囊早晚随餐服用，用少量水送服用；多烯磷酯酰胆碱胶囊也是随餐服用，但需要以足够的液体整粒吞服，不能咀嚼。另外，临床药师提醒护士，使用复方甘草酸苷粉针时，尽量以缓慢速度给药，并在首次用药时要特别关注是否有过敏性休克和过敏样症状（呼吸困难、潮红等）出现。

病人出院前，再次向病人交待两个口服药物使用方法及注意事项，同时告诫病人，今后最好不用或者慎用何首乌（首乌藤）及相关制剂，并提醒病人在出院后不随意自行使用除医嘱以外药物，按时服药，不随意调整用药剂量及停药，保持良好的用药依从性，以免发生药品不良反应；并和病人强调出院2周后门诊随访，复查肝功能，出院后就医时需告知就诊医生DILI 病史，以避免医生在不知情的情况下开具肝毒性药物，定期随访，监测后续保肝治疗情况。如出院后再次发生皮肤巩膜黄染、腹痛、恶心、呕吐等情况请及时就诊。

此外，给病人进行生活指导，告知日常生活中戒烟，禁酒，饮食上注意清淡、少油、低盐，低钠，避免咖啡、浓茶、辛辣刺激性食，注意休息、适度运动，保持心情愉快。

2.5 科普宣教 近年来，药物性肝损伤临床病例报道的日益增多，中国估算的DILI 发生率为23.80/10万人［1］，一项国内的流行病学研究表明，中药在各类导致DILI 的药物中占据第一位［23］，因此临床药师在临床实践中，除了发现药源性疾病、分析引起药源性疾病的药物、优化药源性疾病的治疗方案等临床药师常规工作，还应分别针对医生和社会大众做好用药宣教。

以该病人为例，临床药师在消化内科组会，以“DILI 监测与防治”为题进行了宣教，强调不管是中草药还是中成药都应该以中医的辨证施治为核心思想，力求辩证正确，避免DILI 的发生，对有肝毒性的中药，医生应充分了解其毒副作用，针对病人病情，区别对待，把握好用药尺度和用量，对服用含中草药毒性制剂的病人，建议用药前做肝功能指标检测。

我国中医药文化源远流长，但部分坊间口耳相传与广告宣传给人民大众塑造了中草药“纯天然”“无毒副作用”的错误观点，而首乌类药物因为素有“乌须发、壮筋骨、固精气”的美名，被广泛用失眠多梦、血虚身痛、风湿痹痛、风疹瘙痒等病证的治疗［24］。近年来关于首乌类药物及其成方制剂诱发DILI 屡屡见报，作为临床药师，有必要开展围绕首乌类药物开展药学科普活动，以提高公众安全合理用药水平。

3 总结

随着中药药源性疾病在临床应用中日益凸显的不良反应报道比率的上升，中药的安全性问题亦成为了临床药师的重点监护方向，本文是基于一例首乌藤致肝损伤的病例，分析探讨了临床药师在中药药源性疾病药学服务的切入点。

病人入院时，开展药物重整工作，收集病人准确地用药，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度，并通过文献检索探讨DILI 的发生机制，为对于后续治疗药物的选择以及危险因素的预防提供指导。

病人在院时，在医生明确诊断后，临床药师应根据病人的病因结合临床表现和实验室检查，参与治疗方案的制定与优化，并在药物治疗过程中结合病人的病情变化，开展医嘱审核、药学监护、不良反应监测等工作，做到病人住院用药全程监护。

病人出院后，临床药师根据案例中遇到的药学问题，发挥了自身专业的优势和作用，为医生进行药源性肝病的知识宣教，为民众普及首乌类药物及其制剂引起DILI 的相关药物治疗，为保障民众用药安全尽微薄之力。

从病人入院、在院、出院，临床药师通过药物重整、医嘱审核、合理用药指导、用药监护、用药教育、科普宣传等一系列药学服务，在药源性疾病的治疗与预防中发挥了重要作用，实现临床药师真正走进并深入临床，脚踏实地地开展“以病人为中心”的临床药学服务。

本文的不足之处在于属于首乌藤引起的中药药源性DILI 个案报道，且前期文献检索发现尽管首乌藤与何首乌为同种植物不同药用部位，但对于何首乌引起的DILI 临床报道及机制研究比较频繁，而对于由首乌藤引起的DILI 临床报道及机制研究少之甚少，故本文针对我院临床发现之罕见的1 例因中药首乌藤致DILI 的不良反应报道，分析探讨临床药师在中药DILI 中药学服务模式的切入点，以期为后期ADR 监测工作的完善及药学服务实践思路的拓展提供参考。