血必净注射液联合注射用人免疫球蛋白在重症新型冠状病毒肺炎中的应用价值

戴 春

新型冠状病毒肺炎是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 型引起的病毒性疾病，其可以感染多种脊椎动物，包括蝙蝠、鸟类、穿山甲、蛇、老鼠和人类，是一种新的人畜共患病[1-2]。自2020年新型冠状病毒肺炎疫情爆发以来，截至2021年9月9日，世界卫生组织（WHO）报告的确诊病例超过26 440 640 例，死亡人数超过4 600 829 例。新型冠状病毒肺炎传染性强，可导致患者出现急性呼吸衰竭和多器官系统功能损害甚至死亡，对全球公共卫生造成严重威胁[3]。目前，关于新型冠状病毒肺炎治疗的研究很多，然而还没有研发出特定的治疗药物[4]。血必净注射液是国家卫生健康委员会公布的临床指南推荐治疗药物之一，目前鲜有应用血必净注射液联合注射用人免疫球蛋白治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究[5]。本研究在常规诊疗规范的基础上，对血必净注射液联合注射用人免疫球蛋白治疗新型冠状病毒肺炎进行了初步临床研究，以期为危重型患者提供更优化的治疗选择，提高新型冠状病毒肺炎危重型患者的抢救成功率，为开展广泛临床应用提供数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020年1—3月在支援武汉市新洲区人民医院期间其重症加强护理病房（ICU）和感染内科抗击新型冠状病毒肺炎期间收治的119 例重症新型冠状病毒肺炎患者的临床资料。

1.2 诊断标准

新型冠状病毒肺炎确诊诊断标准：参照2020年2月5日国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》[6]，流行病学史+疑似病例+具备以下病原学证据之一：1）呼吸道标本或血液标本实时荧光逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测新型冠状病毒核酸阳性；2）呼吸道标本或血液标本病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源。

临床分型：危重型，符合以下情况之一：1）出现呼吸衰竭，且需要机械通气；2）出现休克；3）合并其他器官功能衰竭，需ICU 监护治疗。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：1）符合新型冠状病毒肺炎确诊诊断标准；2）临床分型：危重型；3）住院时间≥7 d；4）年龄18～90 岁；5）入院时急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ）评分≥8 分，并且完成出院时APACHEⅡ评分；6）患者及家属自愿参加，并签署了知情同意书。排除标准：1）化验单不全；2）妊娠、哺乳期。

1.4 方法

根据治疗方案不同将患者分为对照组87 例与观察组32 例。对照组采用常规治疗+血必净注射液（天津红日药业股份有限公司，批号：1910231）治疗，观察组采用常规治疗+血必净注射液联合注射用人免疫球蛋白（同路生物制药有限公司，批号：20191130）治疗。两组均在常规诊疗规范的基础上，对照组给予血必净注射液（100 ml/次，2 次/d），观察组给予血必净注射液（100 ml/次，2 次/d）+注射用人免疫球蛋白（2.5 g/次，1 次/d）。

1.5 观察指标

主要评价指标：血常规相关指标（中性粒细胞绝对值、红细胞计数、单核细胞绝对值、白细胞计数、血小板计数、血细胞比容、血红蛋白），感染指标（降钙素原（PCT）、C 反应蛋白）；器官功能相关指标（白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、胆碱酯酶、总胆固醇、同型半胱氨酸、乳酸脱氢酶、尿酸）和危重程度（APACHEⅡ评分）[6]；序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment,SOFA）[7]。

1.6 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对资料t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

两组患者性别、年龄及发病时间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 血常规指标和C 反应蛋白

对照组和观察组治疗前与治疗7 d 后中性粒细 胞绝对值、红细胞计数、单核细胞绝对值、白细胞计数比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组和观察组治疗7 d 后血细胞比容和血红蛋白降低但差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组和观察组治疗7 d 后血小板计数显著升高（P＜0.05），但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗7 d 后对照组患者C 反应蛋白降低（P＜0.05），而观察组C 反应蛋白升高（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血常规指标和C 反应蛋白比较(±s)

表2 两组患者血常规指标和C 反应蛋白比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例 数 中性粒细胞 绝对值(109/L) 红细胞计数 (1012/L) 单核细胞 绝对值(109/L)白细胞计数(109/L) C 反应蛋白 (mg/L) 血小板计数(109/L) 血细胞比容 (%) 血红蛋白 (g/L) 对照组 87 治疗前 5.09±2.68 4.34±0.76 0.46±0.23 6.56±2.74 83.10±79.41 194.20±85.07 38.66±6.82 131.92±23.03治疗7 d 4.93±3.41 4.12±0.71 0.42±0.19 6.49±3.35 57.16±68.58a 246.03±124.89a 36.54±6.46 123.44±24.45观察组 32 治疗前 4.67±3.56 4.53±0.78 0.35±0.18 6.05±3.72 54.84±53.02 191.91±86.66 39.35±6.40 131.34±30.49治疗7 d 5.81±4.04 4.22±0.54 0.38±0.26 7.06±4.07 64.71±62.53a 212.48±107.69a 36.78±4.22 128.48±14.42

2.3 器官功能指标

对照组和观察组治疗前与治疗7 d 后同型半胱氨酸比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组和观察组患者治疗7 d 后丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶较治疗前均升高（P＜0.05），尿酸降低（P＜0.05），且观察组患者治疗7 d 后白蛋白、总胆固醇和胆碱酯酶较治疗前显著降低（P＜0.05）。治疗7 d 后组间比较结果显示，丙氨酸转氨酶与尿酸观察组较对照组显著降低而乳酸脱氢酶上升，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者器官功能指标比较(±s)

表3 两组患者器官功能指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗7 d 比较，bP＜0.05

组别 例 数 白蛋白(g/L) 碱性磷酸酶 (U/L) 丙氨酸转氨酶(U/L) 胆碱酯酶 (U/L) 总胆固醇(mmol/L)同型半胱氨酸(μmol/L)乳酸脱氢酶 (U/L) 尿酸 (μmol/L) 对照组 87 治疗前 34.90±5.36 68.81±26.56 42.11±70.07 5 688.58±1 629.49 3.81±0.91 11.69±6.43 304.54±150.76 250.43±125.69治疗7 d 31.82±4.80 77.55±40.50a 59.95±152.70a 5 352.87±1 457.51 3.65±0.90 10.99±5.92 329.04±320.21a 222.69±227.09a观察组 32 治疗前 37.48±5.44 64.44±17.92 39.31±33.47 6 609.81±1 224.83 4.29±0.87 9.13±3.09 324.28±129.67 213.53±90.98 治疗7 d 31.86±4.71a 74.96±30.62a 43.30±29.87ab 5 449.57±1 330.58a 3.97±0.86a 9.08±2.22 462.70±356.57ab 185.78±82.22ab

2.4 淋巴细胞绝对值、PCT 和危重程度评分

对照组和观察组患者治疗前与治疗7 d 后淋巴细胞绝对值、APACEH-Ⅱ评分、SOFA 和PCT 比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者淋巴细胞绝对值、PCT 和危重程度评分比较(±s)

表4 两组患者淋巴细胞绝对值、PCT 和危重程度评分比较(±s)

组别 例数 淋巴细胞绝对值(109/L) APACEH-Ⅱ评分(分) SOFA(分) PCT(ng/ml) 对照组 87 治疗前 17.76±11.38 11.97±5.11 1.66±2.62 0.50±1.01 治疗7 d 19.57±12.69 11.66±6.26 2.16±4.11 0.43±0.85 观察组 32 治疗前 19.40±9.74 12.16±5.64 3.25±4.09 0.19±0.13 治疗7 d 15.48±10.52 11.92±7.37 3.39±5.07 0.44±0.64

3 讨论

新型冠状病毒肺炎是由新型冠状病毒引起的呼吸道感染，已经变异或以其他方式适应人类[8]。目前，基于体外活性和有限的临床经验，几种现有的抗病毒药物正在临床试验中使用。但是，目前没有特定的抗病毒药物被批准用于治疗新型冠状病毒肺炎[9]。血必净注射液是具有抗炎、调节凝血、血管内皮保护、免疫调节特性，主要通过抑制白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 和其他细胞因子产生发挥抗炎作用[10]。白细胞介素-6 是一种多功能细胞因子，由活化的T 细胞和单核细胞产生，具有调节免疫反应、急性反应和造血的功能，在机体中起重要作用。肿瘤坏死因子-α 是参与炎症反应的最重要递质之一，由各种单核巨噬细胞产生，血必净注射液通过抑制白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α 从而减轻炎症反应[11]。注射用人免疫球蛋白是主要的抗感染免疫蛋白之一，可用于细菌、病毒等致病菌引起的呼吸系统、循环系统和神经系统感染性疾病的辅助治疗，注射用人免疫球蛋白冲击疗法通过抗原抗体的免疫学原理，快速提高患者体内免疫球蛋白水平，以达到抑制炎症反应和提高患者免疫功能的目的。

本研究结果表明，血必净注射液联合注射用人免疫球蛋白较常规治疗联合血必净注射液能更好地改善重症新型冠状病毒肺炎患者的临床结局，因此，可作为该病的治疗方案之一。有研究显示，在常规治疗基础上联合血必净注射液治疗重症肺炎，能显著降低患者28 d 病死率（8.8%）及相对死亡风险（35.0%）。血必净注射液治疗脓毒症疗效与安全性的Meta 分析表明，与常规治疗比较，联用血必净注射液可有效降低患者28 d 病死率、APACHE-Ⅱ评分和白细胞计数等指标[12-13]。本研究中通过血必净注射液联合注射用人免疫球蛋白治疗重症新型冠状病毒肺炎患者，其临床效果显著高于常规治疗联合血必净注射液，提示血必净注射液联合注射用人免疫球蛋白治疗重症新型冠状病毒肺炎可改善患者转归。然而，由于收治的病例较少，纳入的样本量较小，这是本研究的不足之处。因此，未来通过纳入更多患者，开展血必净注射液联合注射用人免疫球蛋白治疗新型冠状病毒肺炎的随机对照、多中心、大样本研究，进一步证实该方案的有效性和安全性。

综上所述，血必净注射液联合注射用人免疫球蛋白可以显著改善重症新型冠状病毒肺炎患者炎症指标及病情转归。