尼可地尔治疗原发性微血管心绞痛患者的疗效分析

王晓阳，秦纲，李变玲，闫晶晶，吕吉元，贾永平，武志芳

近年来，在接受血管造影术的心绞痛或心肌梗死患者中，约50%～60%的人群存在冠状动脉微血管病变（CMVD）[1]。既往认为CMVD患者的预后与普通人群相似，但近年来研究证实这些患者的主要心血管事件发生率较高[2]。CMVD主要分为三种类型，本研究涉及的是Ⅰ型CMVD，即原发性微血管心绞痛[3]。冠状动脉血流储备（CFR）可在心外膜冠状动脉（冠脉）无明显狭窄的前提下反映冠脉微循环功能状态。我国专家共识提到正电子发射计算机断层成像（PET）心肌灌注显像（MPI）即PET-MPI是无创性绝对定量评估CFR的金指标[3,4]。目前对CMVD的治疗依然基于传统的经验性治疗，但单纯的经验性治疗对CMVD的疗效相对较差，因此探索该病新的治疗手段已成为当前临床关注的焦点。尼可地尔主要通过开放细胞膜上三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道来影响冠脉微小血管的T型钙通道来发挥药理作用，其对CMVD的治疗效果目前已基本达成临床共识。在以往的随机对照临床试验中，关于尼可地尔的报道主要集中在改善心绞痛症状，微循环内皮细胞功能指标、心电图试验参数及冠脉血流相关指标等的变化上[5-7]，但无统一的标准化测量方法来评估尼可地尔对原发性微血管心绞痛的疗效。本文旨在基于13N-氨水PET-MPI定量测定CFR来评估尼可地尔对冠脉微循环的改善情况，为尼可地尔用于治疗原发性微血管心绞痛提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象连续纳入2018年1月至2019年9月就诊于山西医科大学第一医院心血管内科确诊的原发性微血管心绞痛患者[8]60例，尼可地尔组30例，其中男性19例，女性11例，平均年龄为（53.00±9.21）岁；常规治疗组30例，其中男性13例，女性17例，平均年龄为（53.93±8.64）岁。纳入标准：出现典型的心绞痛等胸部不适症状但行冠脉造影术（CAG）或冠脉CT血管成像检查（CTA）证实冠脉无狭窄或轻度狭窄（≤50%）；本研究根据相关文献报道，采用CFR＜2.5作为CMVD的诊断标准[9,10]。排除标准：冠脉痉挛、急性心肌炎、心包炎、心肌病、心肌桥、近期急性心肌梗死等原因导致的心绞痛；血压＜90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、心率＜40次/min，严重的心律失常及哮喘病史者；急性感染、急性或慢性肝/肾衰竭；急性或慢性的失代偿性心力衰竭；近期或当前服用任何皮质激素类药物或非甾体类抗炎药；近期服用磷酸二酯酶-5抑制剂；对双嘧达莫等显影剂过敏；妊娠期及哺乳期女性。收集所有患者的一般临床资料。该研究已通过我院伦理委员会批准（2018-K026），所有患者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法入选患者按随机数字表法分为常规治疗组和尼可地尔组，每组各30例，常规治疗组根据中国心血管疾病预防指南给予常规药物，包括：阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类及硝酸酯类等；尼可地尔组予以尼可地尔片（默克雪兰诺生产，商品名：喜格迈，5 mg，3/d）联合常规药物治疗，随访3个月[8,12,14]。所有患者在治疗中均对其心绞痛发作次数进行及时观测和复查。

1.3 观察指标

1.3.1 CFR测量治疗前对两组患者均测量CFR，随访观察3个月后，电话通知门诊或住院治疗复查，并再次行CFR测量。

1.3.2 PET显像技术患者检查前1 d禁用饮茶、咖啡，停服β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂、硝酸酯类、茶碱类等药物至少2个半衰期，检查当日禁食至少4 h以上。应用的显像仪器为DiscoveryVCT 64排PET扫描仪（美国GE公司生产）。患者取仰卧抱头位，同时建立静脉通路及进行心电、血压监测。轴向扫描范围从气管分叉水平开始直至心尖下方约2 cm处。首先行静息PET-MPI，于上臂静脉弹丸式注13N-氨水显像剂370-555MBq，立即予以10 ml生理盐水快速冲洗管内剩余显像剂，连续采集约15 min。采集完毕后等待至少30 min以上，直至心脏中的氨水放射性本底完全清除。再行负荷 PET-MPI， 依据患者体重（0.142 mg/kg）注射双嘧达莫，经静脉微量泵在4 min内匀速泵入，在注射完成标准血管扩张剂双嘧达莫3 min后，于上臂静脉以弹丸式的方式注射13N-氨水370-555MBq，立即启动PET采集程序，连续采集约15 min。

1.3.3 PET/CT图像后处理分析将由PET/CT获得的心脏图像借助ACQC软件进行位移校正重建，从获得的PET双时相定量数据分别分离出静息与负荷状态下的血流血池相及心肌摄取相，这些获得的图像或数据应用通过美国食品与药品监督管理局（FDA）认证的Heartsee软件进行定量计算分析，得到心脏在两种不同状态下的心室各壁及其整体的心肌血流量（MBF）和CFR。

1.3.4 治疗效果评价依据显效：随访期间入组患者在每周出现心绞痛等胸部不适症状的次数下降达到至少80%以上；有效：随访期间入组患者在每周内心绞痛等胸部不适症状的次数下降在50%～80%间；无效：随访期间入组患者在每周内心绞痛等胸部不适症状的次数下降在50%以下；各组患者治疗效果总有效率=治疗显效与有效的患者例数）/各组总例数×100%。

1.4 不良反应记录两组患者发生头痛、恶心、呕吐的例数，计算不良反应发生率。

1.5 统计学方法数据处理采用SPSS 22.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料则用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间一般临床资料比较比较常规治疗组及尼可地尔组中患者的年龄、性别、糖尿病史、吸烟史、高血压病史、体质指数（BMI），总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（FBG），尿素（Urea），肌酐（CRE）、常规用药等一般临床资料，两组间差异均无统计学意义（P＞0.05），表1。

表1 不同组别患者一般临床资料比较（n=60）

2.2 两组患者治疗前后CFR的比较尼克地尔组与常规治疗组基线CFR比较，差异无统计学意义（P=0.911）。经过3个月的治疗后，尼克地尔组CFR值（2.96±0.28）高于常规治疗组（2.63±0.30），差异有统计学意义（P=0.000），表2。尼可地尔组中典型患者（男性，53岁）治疗前、治疗3个月后的PET心肌灌注显像图，图1～2。

图1 尼可地尔组中典型患者（男性，53岁）治疗前的PET心肌灌注显像图

表2 不同组别患者治疗前后CFR的比较（n=60）

图2 尼可地尔组中典型患者（男性，53岁）治疗3个月后的PET心肌灌注显像图

2.3 不同组别患者治疗效果比较与常规治疗组比较，尼可地尔组治疗总有效率（83.3%）明显高于常规治疗组（53.3%），差异有统计学意义（P=0.043），表3。

表3 不同组别患者治疗效果比较（n，%）

2.4 不同组别患者不良反应发生情况比较治疗期间常规治疗组1例患者出现恶心，不良反应发生率为3.33%；尼可地尔组1例患者出现轻微头痛，1例出现恶心，不良反应发生率为6.66%。3例经对症治疗后，不良反应均消失，继续随访观察。尼克地尔组与常规治疗组不良反应情况比较，差异无统计学意义（P=0.554）。

3 讨论

原发性微血管心绞痛是指在冠状动脉造影时未显示出明显的梗阻性冠脉病变而反复出现典型心绞痛症状的临床综合征。多数微血管障碍患者常伴糖尿病、高血压等与冠心病相关的传统危险因素。目前其发病机制尚未明确，主要认为与冠脉微血管功能障碍有关。众所周知，血管造影术的造影剂只能进入直径在500 μm以上的血管，显示5%的冠状大动脉，而对95%的冠脉微循环的直接观察仍处于动物实验水平。在冠脉造影术（CAG）或冠脉CT血管成像检查（CTA）证实心外膜冠脉血管无明显狭窄的情况下，低水平的冠状动脉血流储备（CFR）可评估CMVD的微血管功能状态。CFR定义为冠脉在最大充盈状态下的血流量与基线状态下的血流量之比。有研究者认为CFR＜2是不良事件的持续预测因子[11]。目前仅有部分研究表明尼可地尔可增加CFR[12,13]，但通过PET-MPI方法测定CFR的研究尚不多见。

临床工作中，心血管传统药物不是基于冠脉微循环障碍为靶点治疗CMVD患者，很难取得满意疗效。研究发现[14-17]，尼可地尔具有开放钾通道及类硝酸酯双重作用，为CMVD患者的治疗带来福音。作为一种新型的血管扩张剂，尼可地尔不仅可扩张心外膜的大冠状动脉，也可扩张直径小于200 μm冠脉微血管，明显增加原发性微血管心绞痛患者的血流量。Sani等[18]研究证实尼可地尔可明显缓解CMVD患者的心绞痛发作次数及疼痛程度。本研究选取60例CMVD患者研究发现，尼克地尔治疗组患者治疗总有效率（83.3%）明显高于常规治疗组患者（53.3%，P＜0.05），表明原发性微血管心绞痛患者应用尼可地尔治疗后能有效改善心绞痛发作频率，与既往大多数研究结果一致。

先前评价尼可地尔干预CMVD的疗效主要应用平板运动试验、静息心肌核素显像、超声心动图、CAG血流指标、微循环内皮细胞血液学指标等参数[8,19,20]。本研究创新性地应用正电子发射计算机断层成像（PET）心肌灌注显像（MPI）即PET-MPI定量测量CFR评估尼可地尔干预原发性微血管心绞痛患者的疗效，研究显示，治疗3个月后，两组患者的CFR较治疗前均有所升高，但尼可地尔组CFR的增加幅度显著大于常规治疗组（P＜0.001）。Kositc等[21]以行急诊直接经皮冠脉介入治疗的急性ST段抬高型心肌梗死伴CMVD的患者为研究对象，经血管内注入尼可地尔3月后随访，发现CFR较治疗前明显改善。与本研究结果一致证实尼可地尔可有效提高冠脉微循环的储备功能。

综上所述，尼可地尔不仅可有效缓解原发性微血管心绞痛患者心绞痛发作频率，而且可显著提高冠脉微血管的血流储备，尼可地尔的不良反应较少，患者依从性高，其对治疗CMVD的疗效确切，具有一定临床应用价值。但本研究不足之处为：研究病例较少，随访时间相对短，未进行长期随访，未来仍需要大样本多中心的随机研究进一步探索。