非酒精性脂肪性肝病患者早期纤维化无创检测指标及其诊断价值分析*
2022-07-29钟柏涛王鹏云
钟柏涛,王鹏云
华中科技大学同济医学院附属梨园医院检验科,湖北武汉 430077
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界普遍的肝病,全球患病率为25%,其与胰岛素抵抗、肥胖、代谢综合征及遗传易感性密切相关[1-2]。NAFLD可从非酒精单纯性脂肪肝发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),而NASH患者处于肝脏炎症的慢性状态,可导致星状细胞转化为成纤维细胞,这些细胞产生细胞外基质,导致肝纤维化,持续和进行性纤维化可引起终末期肝病,如肝硬化、失代偿肝病,甚至肝癌;也常引发肝外并发症,包括心血管疾病、糖尿病和非肝脏恶性肿瘤[3]。多项研究表明纤维化是NASH病死率的主要决定因素,纤维化已成为NASH患者预后的最重要预测指标[4-5]。因此,早期筛查NAFLD人群及明确是否进展为NASH具有重要的临床意义。透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(ColⅣ)和Ⅲ型前胶原N末端前肽(PⅢNP)是4种主要的无创性评估肝纤维化的直接生物标志物,它们反映了细胞外基质在肝脏内的沉积或消除[6]。本研究的目的在于探讨以上4种血清纤维化标志物与NAFLD纤维化的关系及其诊断意义。
1 资料与方法
1.1一般资料 选取华中科技大学同济医学院附属梨园医院经B超诊断为NAFLD的患者268例作为研究对象,根据B超诊断结果分为108例NAFLD非肝硬化组和160例NAFLD相关性肝硬化组,依据文献[7]排除大量饮酒者,合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病等其他诊断明确的肝脏疾病者,合并肿瘤、严重心脑血管疾病、肾功能严重异常等患者。另选取同期来本院体检的健康者122例作为对照组。本研究经过本院伦理委员会批准。
1.2方法 肝纤维化指标HA、PⅢNP、ColⅣ及LN采用磁微粒化学发光法检测(安图生物),生化指标采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪,各项指标同时检测质控标本。
2 结 果
2.1各组一般资料及实验室指标水平比较 NAFLD非肝硬化组平均年龄为(62.86±11.98)岁,NAFLD相关性肝硬化组平均年龄为(58.58±13.74)岁,对照组平均年龄为(55.40±15.68)岁。NAFLD相关性肝硬化组丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)及总胆固醇(TC)均高于对照组和NAFLD非肝硬化组,NAFLD非肝硬化组 TC高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);而3组总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。
表1 各组一般资料比较
2.2不同纤维化程度NAFLD患者血清纤维化标志物水平比较 NAFLD相关性肝硬化组患者HA、PⅢNP、ColⅣ、LN水平[依次为174(133.01,382.51)ng/mL、13.64(7.88,17.12)ng/mL、103.79(52.48,151.76)ng/mL、64.39(25.31,124.74)ng/L]均显著高于对照组[依次为53.87(32.85,58.65)ng/mL、3.96(2.37,6.58)ng/mL、46.22(29.54,60.74)ng/mL、36.25(10.35,65.05)ng/L],差异有统计学意义(P<0.05);NAFLD非肝硬化组HA、PⅢNP、ColⅣ水平[依次为147.22(116.04,230.01)ng/mL、10.59(6.88,13.97)ng/mL、70.24(44.67,120.89)ng/mL]也显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),而LN水平[50.37(25.03,96.25)ng/L]与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。NAFLD相关性肝硬化组除PⅢNP外,HA、ColⅣ及LN水平显著高于NAFLD非肝硬化组,差异有统计学意义(P<0.05)。
2.3HA、PⅢNP、ColⅣ、LN对NAFLD相关性肝硬化组患者的肝纤维化预测价值 血清标志物HA、PⅢNP、ColⅣ、LN对NAFLD相关性肝硬化组患者的肝纤维化预测AUC依次为0.805、0.800、0.749、0.728,AUC均>0.500且与AUC=0.500相比,差异有统计学意义(P<0.05)。其中,HA是最有价值的预测因子,最佳截断值为100.30 ng/mL,灵敏度为73.9%,特异度为94.3%。4项联合检测诊断NAFLD非肝硬化组患者肝纤维化的AUC为0.909,灵敏度和特异度分别达到90.6%和84.3%,见图1、表2。
图1 HA、PⅢNP、ColⅣ、LN预测NAFLD相关性肝硬化组患者肝纤维化的ROC曲线
表2 HA、PⅢNP、ColⅣ、LN预测NAFLD相关性肝硬化组患者肝纤维化的AUC、灵敏度及特异度
2.4HA、PⅢNP、ColⅣ、LN对NAFLD非肝硬化组患者的肝纤维化预测价值 进一步分析了4种血清纤维化指标在NAFLD非肝硬化组患者中的诊断性能,HA、PⅢNP、ColⅣ、LN的AUC分别为0.786、0.707、0.657、0.602,4项指标AUC均>0.500且与AUC=0.500相比,差异有统计学意义(P<0.05)。HA、PⅢNP、ColⅣ特异度均高于90%,而LN检测灵敏度较其他3项高。4项联合检测诊断NAFLD非肝硬化组肝纤维化准确性最高,AUC为0.817,灵敏度和特异度分别为60.2%和91.3%,见图2、表3。
图2 HA、PⅢNP、ColⅣ、LN预测NAFLD非肝硬化组患者肝纤维化的ROC曲线
表3 HA、PⅢNP、ColⅣ、LN预测NAFLD非肝硬化组患者肝纤维化的AUC、灵敏度及特异度
3 讨 论
肝纤维化过程是肝细胞发生炎症或受到坏死刺激进而发生创伤修复反应,使得细胞外基质在肝脏中无序、过度的积累,导致正常肝细胞功能丧失[8]。肝纤维化是唯一可预测肝内及肝外不良结局的肝脏病理学变化,肝穿刺活检仍然是评价肝脏组织学变化的金标准,但因其侵入性、风险性及并发症等因素使得它不适合作为NAFLD初步筛查的手段。B超是最普遍用于诊断NAFLD的影像学技术,对中重度脂肪肝诊断灵敏度较高,但当肝内脂肪变性小于30%和(或)体重指数大于40 kg/m2时,B超对NAFLD肝纤维化诊断灵敏度受到限制[9]。38%~45%的肝硬化患者直到失代偿期肝衰竭后才被诊断,而在单纯性脂肪变性患者中,5年内有32%发展为NASH,24%发展为桥接纤维化[10]。因此,寻找预示NAFLD纤维化进展的血清学指标对患者后续的治疗及预后判断尤为重要。已有相关研究显示血清HA、PⅢNP、ColⅣ、LN是病毒性肝炎纤维化进行的预测因素[11-12],而对NAFLD纤维化预测的报道较少见。
本研究基于B超检测结果,比较了NAFLD患者4种血清纤维化标志物与其肝脏纤维化的关系。研究结果显示,NAFLD相关性肝硬化组患者血清HA、PⅢNP、ColⅣ及LN水平均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),对NAFLD患者肝纤维化鉴别具有较好的预测价值,用于评估肝纤维化的最重要血清标志物依次为HA、PⅢNP、ColⅣ和LN。HA由间质细胞合成,在肝脏损伤和炎性反应时合成明显增加,即HA水平可反映肝纤维化活动和肝损伤状况[13-14];PⅢNP被认为是肝硬化的独立预测因子,与坏死和炎症的组织学特征相关;ColⅣ 反映基质降解,与患者的纤维化和肝硬化呈正相关,LN反映了基底膜的转化,与门静脉高压有一定的关系[15-16];本研究结果提示,HA、PⅢNP灵敏度较高,可有效筛查NAFLD肝纤维化;HA、ColⅣ、LN特异度较高,对于排除NAFLD非纤维化群体有较高价值;联合4项指标检测准确性最高,AUC为0.909,灵敏度和特异度分别为90.6%和84.3%,提示4种血清纤维化标志物联合检测对非酒精性脂肪肝肝纤维化有较好的诊断准确性和合理的预测价值,优于单一检测诊断效力。
本研究还显示,NAFLD非肝硬化组血清HA、PⅢNP、ColⅣ 水平也显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),联合指标的诊断价值AUC达到0.817,灵敏度为60.2%,特异度为91.3%。上述结果显示,在B超检出明显纤维化之前,肝脏损伤和肝硬化的慢性进程已经开始影响血清学标志物。血清纤维化标志物的水平可以反映B超未检出明显纤维化NAFLD患者肝脏损伤病程。
综上所述,HA、PⅢNP、ColⅣ及LN4种血清纤维化标志物联合检测可作为 NAFLD 人群筛查的重要依据,尤其是早期NAFLD患者,进而监控病情、评估疗效,防止其进展为NASH。