气虚血瘀型糖尿病周围神经病变的相关性分析

张沁瑶 戴北方 颜国富

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410000；2.湖南中医药大学附属岳阳医院内分泌科，湖南 岳阳 414000

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病所致神经病变中最常见的一种，肢体麻木、疼痛、灼热或其他异常感觉为其常见症状。全球各国糖尿病周围神经病变的患病率在10%～50%不等，致残率高达46.6%。对于其发病机制的研究主要涉及糖代谢紊乱、脂代谢异常、血管损伤、神经营养因子缺乏、氧化应激和免疫因素等几方面，且也有大量研究证实以上因素与DPN的密切相关性[1～4]。但目前对于中医范畴中不同证型的相关性研究较少。本研究选取了本院气虚血瘀型DPN患者50例，探讨糖化血红蛋白(HbA1C)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸(homoeysteine，Hcy)、血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(riglyceride，TG)与气虚血瘀型DPN的相关性。旨在为临床早期诊治及判断疗效提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取在岳阳市中医医院内分泌科住院部就诊的气虚血瘀型DPN患者50例。其中男28例，女22例；年龄42～70岁，平均(59.37±7.64)岁；病程1～20年，平均(7.80±4.28)年，BMI 18.30～31.09 kg/m2，平均(24.83±2.74)kg/m2。

1.2 诊断标准

1.2.1 糖尿病诊断标准 参照2020年版《中国2型糖尿病防治指南》[5]：典型糖尿病症状，加上随机血糖≥11.1 mmol/L，或加上空腹血糖≥7.0 mmol/L，或加上OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L，或加上HbA1c≥6.5%。无糖尿病典型症状者，需改日复查确认。

注：OGTT为口服葡萄糖耐量试验；HbA1c为糖化血红蛋白。典型糖尿病症状包括烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损或糖耐量减低；空腹状态指至少8h没有进食热量。

1.2.2 糖尿病周围神经病变诊断标准 参照2020年版《中国2型糖尿病防治指南》[5]：明确的糖尿病病史；诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；有临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)者，5项检查(踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉)中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN。排除以下情况：其他病因引起的神经病变，如颈腰椎病变(神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变)、脑梗死、格林-巴利综合征；严重动静脉血管性病变(静脉栓塞、淋巴管炎)等；药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断，可以做神经肌电图检查。

1.2.3 中医证候诊断标准 参照2016年由中华中医药学会颁布的《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南》[6]中辨证为气虚血瘀证。主症：肢软无力，肢体麻木，肢体发凉，肢体疼痛。次症：气短乏力，神疲懒言。舌脉：舌质淡暗或有瘀点，苔薄白，脉细涩。参照舌脉，具备2项或2项以上的主症及1项或1项以上的次症，结合舌脉象即可诊断。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合西医糖尿病周围神经病变诊断标准；②符合中医气虚血瘀证证候辨证标准;③年龄在30～70岁之间，性别不限；④自愿作为受试对象并知情同意者。

1.3.2 排除标准 ①与上述纳入标准不符者；②患者合并严重糖尿病并发症(如糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷、感染、糖尿病视网膜病变、糖尿病足需要手术治疗者)；③患有严重肝肾功能异常、心脑血管疾病、恶性肿瘤等危重疾病；④孕期、哺乳期妇女或准备妊娠妇女；⑤有精神疾患或不能合作者；⑥有其他周围神经病，影响肌电图结果者。

1.4 方法

1.4.1 实验室检查 所有患者均于入院后次日清晨空腹抽静脉血6 mL。其中3 mL采用x-20全自动生化分析仪(美国贝克曼公司)测定血清总血清总胆固醇、甘油三酯、糖化血红蛋白。另外3 mL采用台湾台塑集团全自动分析仪测定C反应蛋白、同型半胱氨酸水平。试剂盒均由南京信帆生物技术有限公司提供，严格按照试剂盒操作说明书进行操作。

1.4.2 神经肌电图检查 采用瑞士产keypoint肌电诱发仪监测神经传导速度，检测时环境温度保持在22～26 ℃，皮肤温度保持在32 ℃以上，使用表面电极记录腓总神经的运动传导速度(motor nerve conduction velocity，MCV)。

1.4.3 多伦多临床评分系统(tonto clinical system，TCSS)[7]评分 包括神经症状、神经反射、感觉功能检查评分3部分。①神经症状，包括下肢麻木、疼痛、针刺样感觉、乏力、步态不稳、上肢相似症状，正常计0分，异常则每项计1分；②神经反射，包括踝反射、膝反射，为双侧计分，正常计0分，减弱计1分，消失计2分；③感觉功能检查，包括右侧跨趾痛觉、温度觉、触压觉、振动觉、位置觉，正常计0分，异常计1分。总分为0～19分，根据分级标准，以0～5分为无DPN，6～8分为轻度DPN，9～11分为中度DPN，12～19分为重度DPN。

1.5 观察指标 糖化血红蛋白、C反应蛋白、同型半胱氨酸、血清总胆固醇、甘油三酯。神经肌电图检查：左侧腓总神经运动传导速率。多伦多临床评分系统评分。

2 结果

2.1 Logistic回归分析 以TCSS评分为因变量，赋值1=轻度DPN，2=中度DPN，3=重度DPN，建立有序多分类Logistic回归模型。化血红蛋白、C反应蛋白、同型半胱氨酸、血清总胆固醇、甘油三酯为自变量。回归结果：同型半胱氨酸与DPN严重程度呈正相关，见表1。

表1 有序Logistic回归结果

以腓总神经的运动传导速度为因变量建立多重线性回归模型。糖化血红蛋白、C反应蛋白、同型半胱氨酸、血清总胆固醇、甘油三酯为自变量。通过绘制学生化残差与预测值的散点图，判断自变量与因变量存在线性关系，散点图如图1所示。回归结果：回归有统计学意义(P<0.05)，多重回归方程成立，见表2；多重线性回归方程能概括腓总神经MCV总变异的57.8%，拟合优度较高，见表3；糖化血红蛋白、同型半胱氨酸对腓总神经MCV的影响均有统计学意义(均P<0.05)，两者无明显共线性且同型半胱氨酸的影响更大，见表4。

图1 学生化残差与预测值的散点图

表2 多重线性回归结果(1)

表3 多重线性回归结果(2)

表4 多重线性回归结果(3)

3 讨论

糖尿病周围神经病变以肢体麻木、疼痛、灼热或其他异常感觉为主要表现，该病的确切发病机制目前尚不清楚，但已知的是其并不是单一因素所致。近年来，广泛认为DPN是多因素作用的结果，包括代谢紊乱、血管损伤、神经营养因子缺乏、氧化应激和免疫因素等。目前西医已有许多研究证明氧化应激、免疫炎性相关指标、同型半胱氨酸等均与DPN的发生相关[8～11]，但从中医角度的研究尚且较少。糖尿病周围神经病变在中医中并无对应病名，但根据其症状表现，可属“血痹”“脉痹”“消渴继发痹症”“痿症”等范畴[12]。DPN的病机可分为虚、实两大类[13]。虚证主因消渴病日久，伤津耗气。实证则因瘀血阻络，气血运行不畅，筋脉失养，不通则痛，导致肢体以麻木、疼痛等症状。根据《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南(2016年版)》[6]将DPN分为气虚血瘀、阴虚血瘀、痰瘀阻络、肝肾亏虚、阳虚寒凝、湿热阻络六种证型，临床中又以气虚血瘀型最为常见。本研究以气虚血瘀型DPN为观察对象，探究DPN的危险因素中与该证型更为密切相关的因素，并进一步明确其与DPN病情轻重的相关性。

本研究分别以TCSS评分及腓总神经MCV为因变量，探究其与糖化血红蛋白、C反应蛋白、同型半胱氨酸、血清总胆固醇、甘油三酯的关系。通过Logistic回归发现同型半胱氨酸与TCSS评分成正相关；通过多重线性回归发现同型半胱氨酸及糖化血红蛋白与神经传导速度呈负相关，且同型半胱氨酸与其关系更为密切。而C反应蛋白及血脂类指标与DPN无明显相关性。以上结果充分证明糖化血红蛋白及同型半胱氨酸与DPN密切相关，且可反映病情轻重。

气虚血瘀型DPN的主要症状有肢软无力，肢体麻木，肢体发凉，肢体疼痛、气短乏力，神疲懒言等。《灵枢·本脏》曰“脾脆则善病消瘅易伤”，足见脾病在该病发生发展中的重要性。脾主四肢肌肉，若脾病，则肌肉痿废不用，故见肢软无力。若脾气亏虚，则运化失常，气机升降失职，气血精微不能输注于四肢，使四肢远端失于温煦濡养，故见肢体发凉，又因不荣则痛，亦见肢体疼痛。因经络具有运行气血、濡养全身的作用，病程日久者，迁延不愈，久病入络，则气血运行不畅。气为血之帅，气能行血。气虚则无力推动血液在脉道中的运行，使瘀滞脉络，肢体麻木、疼痛等均为血瘀之症。

同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，在代谢异常时，同型半胱氨酸会在细胞内蓄积。一方面，高浓度的同型半胱氨酸可以直接作用于神经细胞，使神经细胞功能受损[14]；另一方面，该物质通过破坏营养神经细胞的毛细血管内皮进一步引起神经细胞缺血受损。同型半胱氨酸进入血液循环后，刺激血管平滑肌细胞增殖，使血管基膜增厚，导致血管内血流动力学改变和血管重构。同时，该物质亦可改变体内凝血状态平衡，使血液高凝，促发微血栓形成从而加重神经组织缺血缺氧损伤。以上几种机制均可导致肢体麻木、疼痛等神经受损症状。

对于“瘀血”这一概念，中医学将其概括为体内运行失常之血，包括凝滞内结之血和离经之血。而在现代医学中，这一概念与瘀血、血栓形成、血栓栓塞以及出血等均有密切相关性。气虚血瘀型DPN之瘀血为气虚无力推动，而致络脉瘀滞，属凝滞内结之血。同型半胱氨酸所引起的血流动力学改变以及血管高凝、微血栓则对应现代医学中瘀血、血栓形成的概念，与中医凝滞内结之瘀血相吻合。故本研究认为从现代医学角度分析，气虚血瘀型DPN的病机与微血管病变有更高的相关性。对于早期2型糖尿病患者应动态监测糖化血红蛋白及同型半胱氨酸，积极干预，从而预防DPN的发生与发展。

综上，糖化血红蛋白及同型半胱氨酸与气虚血瘀型DPN的发生发展密切相关，可为临床对DPN的早期诊断与治疗提供依据。