参附注射液对心肌缺血再灌注损伤保护作用的临床疗效Meta分析

熊梦晨，张国强，汤阿玲，沈美佳

（1.北京中医药大学 研究生院，北京 100029；2.中日友好医院 急诊科，北京 100029）

心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI），是指在冠状动脉发生完全或部分梗阻之后，在一段时间内又重新获得血流时，这部分心肌组织的损伤反而会进行性加重[1]。临床上常见的心肌梗死、心脏骤停等疾病都存在心肌缺血再灌注损伤的问题。在减少再灌注损伤的风险问题上，参附注射液的使用在临床上取得了可观的效果。心脏骤停和心肌梗死在中医里属于脱症和痹症，病因则是阳虚、气虚等所致。参附注射液主要成分为红参、黑附片，具有回阳救逆固脱的功效，可以改善血液循环功能，减轻再灌注损伤[2]。本文采用Meta 分析方法评估参附注射液对心肌缺血再灌注损伤保护作用的临床疗效，以此为心脏方面的急救提供新的参考方法。

1 资料与方法

1.1 文献检索

使用计算机检索中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库；embase 数据库、Pubmed 数据库及cochrane 图书馆数据库等。中文检索词：心肌缺血再灌注、室颤、心脏骤停、参附注射液、随机；外文检索词：“Myocardial ischemia and reperfusion”“MIRI”“Ventricular fibrillation”“cardiac arrest”“shenfu”“random”。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：①随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；②研究对象：出现心肌缺血并予再灌注治疗的患者；③干预措施：对照组采用西医常规治疗，观察组在对照组基础上加用参附注射液；④结局指标：生存率、肌酸激酶同工酶-MB（creatine kinase-MB，CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、再发生恶性心律失常等。排除标准：①重复发表的文章；②纳入标准不明确的研究；③内容有明显错误；④干预措施不同。

1.3 文献筛选与质量评价

由2 位研究者按照文献纳入标准、排除标准，各自独立进行相关文献的筛选与提取工作，基本内容包括：作者、发表时间、纳入患者的基本信息、随机分配方法、盲法、干预措施、最终结局指标等。对文献偏倚风险进行评估。

1.4 统计学方法

使用RevMan 5.4 软件进行Meta 分析。二分类变量以优势比（OR）及其95%可信区间（95%CI）表示，连续性变量采用均数差（MD）及其95%CI 表示。以Q 检验和I2值来进行异质性检验，当P≥0.10、I2≤50%时，认为各研究间无统计学异质性，以固定效应模型进行Meta 分析；当P＜0.10、I2＞50%时，认为各研究间存在统计学异质性，以随机效应模型进行Meta 分析。潜在偏倚采用倒漏斗图评估。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

通过检索共获取286篇文献，最终纳入15篇文献[3～17]，均为中文文献。共涉及1001 例患者，其中观察组506 例，对照组495例。具体文献筛选流程，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 偏倚风险评价

使用Cochrane 风险评估方式，所有文章均采用了随机分配，但均未做到完全分配隐藏和双盲。因研究结果完整，均未发现选择性报告及其他偏移。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 生存率：有9 项研究（n=762）报告了生存率，采用固定效应模型进行Meta分析显示（P=0.54、I2=0%），试验组生存率明显高于对照组（OR=2.20，95%CI：1.62～2.99，P＜0.01），差异有统计学意义，见图2。

图2 总生存率比较的Meta分析

2.3.2 CK-MB：有5 项研究（n=229）报告了CK-MB，采用固定效应模型进行Meta 分析显示（P=0.15、I2=40%），观察组CK-MB 明显低于对照组（MD=-4.40，95%CI：-8.73～-0.06，P=0.05），差异有统计学意义，见图3。

图3 再灌注后CK-MB比较的Meta分析

2.3.3 cTnI：有5 项研究（n=249）报告了cTnI，异质性检验P＜0.01、I2=92%，异质性来源与心肌缺血时间不统一，采用随机效应模型进行Meta 分析显示，观察组cTnI 明显低于对照组（MD=-1.17，95%CI：-2.09～-0.26，P=0.01），差异有统计学意义，见图4。

图4 再灌注后cTnI比较的Meta分析

2.3.4 院内恶性心律失常发生率：有3 项研究（n=114）报告了院内恶性心律失常发生率，采用固定效应模型进行Meta 分析显示（P=0.24、I2=29%），观察组恶性心律失常发生率明显低于对照组（OR=0.20，95%CI：0.09～0.43，P＜0.01），差异有统计学意义，见图5。

图5 再灌注后发生心律失常比较的Meta分析

2.4 发表偏倚

对临床总生存率进行漏斗图分析，见等效线两侧的散点分布欠对称，提示可能有潜在发表偏倚，见图6。

图6 临床总生存率漏斗图

3 讨论

参附注射液源自中医方药的《参附汤》[18]，该方最早出自宋《妇人良方大全》，其中记载的参附汤原方的组成为人参一两（30g）、附子半两（10g）。据《中华人民共和国药典》记载：人参大补元气，复脉固脱，生津养血之功效；附子有回阳救逆，补火助阳，散寒止痛之功效。人参与附子相配伍，能上助心阳，下补肾阳，中健脾气，气阳同救，起到温而兼润、补而能固的功效，可峻补阳气以救暴脱之效。最初的用法为先将生姜、大枣用水煎汤，去渣留汁，以汤代水煎煮人参、附子，取汁徐徐饮服[18]。后来逐渐演变出参附注射液，即用红参代替人参，用附子的加工产物黑附片替代附子，其功效与参附汤相同，但用于肌肉注射或静脉滴注，以加快其药效的发挥时间，更好的应用到急救中。本次Meta分析结果显示，在西医常规治疗中加用参附注射液对于提高患者的生存率、减轻心肌损伤和降低再发生恶性心律失常事件的概率等方面效果均优于对照组。

几项研究提到了Caspase3、Bcl-2、Bax 的测定，这些为观察细胞凋亡的指标，但都为短期内观察的指标，且纳入的文献较少，无统计学意义。现有研究提出损伤前期凋亡是对自身的保护措施，但后期过度凋亡则会变成有害的，这是一个很新很值得关注并且探讨的领域，日后可从凋亡和自噬的方面来探索减轻再灌注损伤的方法。

本次Meta分析中观察组生存率提高、心率和血压更趋于正常水平、心肌损伤减轻，都可提示参附注射液能够减轻MIRI，在治疗心血管疾病方面可以作为一种有效的联合手段。在安全性方面，纳入的15 项研究中没有提及不良反应，目前从临床报道来看是很安全的，但在实验中缺少相关记录，无法正面说明其安全性及不良反应概率，所以今后在试验设计上，可增加不良反应结果的记录。本次Meta分析纳入研究的方法学质量总体较低，15项研究中虽都采用随机分组，但并未做到双盲，实验者本身可以知道分组情况及各组的治疗方法，所以对于结果可能会有主观上的判断，导致结果受主观影响有所倾向。所以本研究存在较大的偏倚风险，影响结果的准确性。此外，纳入研究的对象其缺血时间、缺血原因、个体基础病未严格统一，参附注射液用量也未统一、样本量较小、多数研究为单中心，这些都会导致结果有误差。今后应继续开展纳入标准严谨、操作规范、大样本量、多中心、严格双盲的RCT研究，参附注射液在临床上联合治疗心血管疾病具有广阔前景，但其有效性和安全性还需要更多高质量RCT研究予以验证。