非酒精性脂肪性肝病合并高尿酸血症的危险因素分析

牛作虎，段绍杰，陈佳良，陈 刚，彭红叶，郑 雯，姚树坤

（1.北京中医药大学 研究生院，北京 100029；2.首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心，北京 100015；3.中日友好医院 体检中心，北京 100029；4.中日友好医院 消化内科，北京 100029）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver diasease，NAFLD）是以肝细胞脂肪变性为主要特征，可进展为脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化的疾病[1]。随着近几十年生活方式的改变，NAFLD已经取代慢性乙型肝炎成为我国最常见的慢性肝病[1]，近些年我国大部分地区患病率已超过25%，经济发达地区的患病率更是超过30%[2]。多项研究发现高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）可以通过氧化应激等多个途径加重NAFLD 的病情进展[3]，而且血尿酸水平与NAFLD 脂肪变性的严重程度呈正相关关系[4]。临床上早期识别NAFLD 患者是否合并HUA 对后续的治疗至关重要，本研究旨在探究NAFLD患者合并HUA的相关危险因素，为早期预防和干预提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续纳入2018年9月～2019年5月在中日友好医院体检中心确诊NAFLD 的受试者，根据是否合并HUA 将其分为合并HUA 组和单纯组。本研究通过中日友好医院伦理委员会批准（2018-110-K79-1），研究对象均签署知情同意书。

纳入标准：（1）年龄18～65 岁；（2）基线资料、人体测量学指标及实验室、影像学资料完整；（3）本次体检腹部超声确诊NAFLD。排除标准：（1）存在其他肝病史：病毒性肝炎、自身免疫性肝病、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和药物性肝病等；（2）合并严重的心、脑、肺等系统疾病或恶性肿瘤；（3）近3个月内使用过降尿酸药物。

1.2 研究方法

由经过专业培训的研究人员使用标准化问卷采集受试者的基本信息（性别、年龄、既往病史等）。实测腰围、臀围，腰围为平肚脐水平的周长；臀围为环绕臀部的最大周长。腰臀比=腰围/臀围；腰高比=腰围/身高。通过体检中心电子数据库获取相关体征及实验室检查数据。

参考2018年中华医学会肝病学分会、中国医师协会肝病专家委员会修订的《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[5]，NAFLD 的诊断标准如下：（1）不饮酒或无过量饮酒史；（2）排除其他导致脂肪肝的特定疾病；（3）腹部超声检查符合弥漫性肝细胞脂肪变。参考2019年中华医学会内分泌分会修订的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》[6]，HUA 的诊断标准如下：空腹血尿酸＞420umol/L。肥胖定义为体质指数（BMI）≥28kg/m2，超重为24≤BMI＜28kg/m2；低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症的定义为HDL-C≤1.04mmol/L；丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的定义为ALT≥40U/L；腹型肥胖的定义为腰围≥90cm（男性）或≥80cm（女性）。

1.3 统计学方法

应用SPSS20.0 统计学软件进行数据分析。对计量资料进行正态分布性检验，符合正态分布者以均值±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布者以中位数和四分位数间距表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数（n）或率（%）表示，组间比较采用卡方检验。采用多因素Logistic 回归分析，OR＞1 为危险因素，OR＜1为保护因素。

2 结果

2.1 入组患者基线资料分析

本研究共纳入426 例受试者，其中合并HUA组141 例，单纯组285 例。合并HUA 组男性、腰围、腰高比、BMI、TG、LDL-C、ALT、AST 水平均高于单纯组，年龄、HDL-C 水平均低于单纯组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；其中合并HUA 组肥胖比例高于单纯组，超重及BMI 正常的比例均低于单纯组（均P＜0.05）。2 组间吸烟史、饮酒史、腰臀比、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、总胆固醇（TC）、空腹血糖（FBG）水平的差异无统计学意义，见表1。

表1 合并HUA组与单纯组基线资料比较

2.2 NAFLD患者合并HUA的危险因素分析

纳入男性、年龄、腹型肥胖、BMI 分组、TG 升高、LDL-C 升高、低HDL-C 血症、ALT 升高、AST升高构建多因素Logistic 回归分析，结果发现肥胖、低HDL-C 血症及ALT 升高对NAFLD 患者合并HUA 的影响有统计学意义（P＜0.05）。相较于BMI＜24kg/m2的NAFLD 患者，肥胖的NAFLD 患者合并HUA 的风险增加2.875 倍；同理，低HDLC 血症及ALT 升高的NAFLD 患者合并HUA 的风险分别增加2.148和2.301倍。见表2。

表2 NAFLD患者合并HUA的多因素Logistic回归分析

3 讨论

HUA 是嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄障碍所致的慢性代谢性疾病[3]，与NAFLD 的发生发展密切相关。本研究发现性别、年龄、腰围、腰高比、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST 水平与NAFLD 患者合并HUA 有显著的相关性，在校正后结果显示肥胖、低HDL-C 血症及ALT升高依然是NAFLD合并HUA的独立危险因素。

血脂异常是NAFLD 患者的危险因素，对NAFLD 的发展和消退起着重要作用[7]。脂肪的合成、分解和运输都需要通过肝脏来完成，当血脂代谢出现紊乱，血脂升高时，脂肪就会在肝细胞内淤积，引起肝脏脂质浸润，最终导致NAFLD 的形成[7]。血脂异常同时也可增加HUA 发生的危险性。血脂异常会引起机体产生和利用更多的游离脂肪酸，从而加速ATP 的分解，引起血尿酸生成的增加[8]。本研究多因素Logistic 回归分析结果，低HDL-C 血症与NAFLD 患者合并HUA 依然有很强的相关性。

ALT是一组催化氨基转移反应的细胞内功能酶，是反映肝脏受损最为敏感的指标之一[9]。ALT与NAFLD 的发病与进展密切相关，其水平与肝细胞坏死及膜通透性的增加保持的较高的一致性[9]。亦有研究发现相较于正常人群，HUA 的患者ALT 显著升高，且与血尿酸呈线性正相关关系[10]。ALT 可能是通过诱发炎性因子和脂肪因子的产生从而加重HUA 的病情进展，但具体机制至今尚未研究明确[10]。本研究发现ALT 升高是NALFD 患者合并HUA 的独立风险因素，进一步证实了ALT与HUA的密切相关性。

“二次打击学说”是目前所公认的NAFLD 的发病机制，胰岛素抵抗（IR）是其中的重要环节[11]。有研究认为IR 与NAFLD 患者的肝内脂肪异位堆积密切相关，IR 可引起糖、脂代谢异常，使机体抑制血清游离脂肪酸生成的功能受损，过量的游离脂肪酸流向肝脏导致肝细胞脂肪变性，最终形成脂肪肝[11]。亦有研究发现IR 引起的代偿性高胰岛素会刺激肾小管钠离子和氢离子交换，同时使尿酸阴离子的重吸收增加，竞争性抑制尿酸排泄，继而导致HUA 的形成[12]。IR 的发生与肥胖、血脂代谢紊乱等危险因素密切相关[11，12]，说明肥胖和低HDL-C 血症可能是通过IR 导致NAFLD 与HUA的产生，这与本研究结果相一致。

本研究是横断面研究，而且样本量偏少，未来还需要更大规模的前瞻性队列研究进一步证实。