生长抑素类似物配合中药治疗68例晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的疗效观察

焦培培，祁志荣，李远良，陈儒骜，陈莹莹，邱旭东，李 梅，罗 杰，谭煌英*

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029；3.云南省肿瘤医院 中西医结合科，云南昆明 650118；4.中日友好医院 病理科，北京 100029）

神经内分泌肿瘤是一类相对罕见的恶性肿瘤，全身各处皆可发生，其中胃肠道、胰腺是常见的发病部位。生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）具有控制激素相关症状和抗肿瘤增殖作用，是分化良好的晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumour，GEP-NET）患者常用的一线药物，然而SSA 抗肿瘤作用有限，常见的不良反应有腹胀、腹泻、胆结石等。研究表明以中西医结合为主的综合治疗模式具有“增效减毒”的特点，是我国肿瘤治疗的特色及优势[1，2]。本文回顾性分析本中心应用SSA联合中药治疗晚期GEP-NET的疗效及安全性，旨在为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2011年9月～2020年12月就诊于中日友好医院中西医结合肿瘤内科的晚期GEP-NET 患者的临床资料，选取其中运用SSA 联合中药治疗的患者进行分析。纳入标准：（1）组织病理学确诊的分化良好的GEP-NET；（2）治疗前经影像学证实存在可评估病灶；（3）规律接受SSA联合中药治疗＞3个月；（4）每3～6个月进行影像学复查。排除标准：（1）应用SSA 增量治疗；（2）SSA 联合其他治疗（如SSA联合舒尼替尼/依维莫司/替莫唑胺为基础的化疗/肝动脉栓塞术等等）。本研究取得患者知情同意并获得中日友好医院伦理委员会批准（2019-24-K18-1）。

1.2 治疗方法

入组患者均接受常规剂量的SSA 治疗（注射用醋酸奥曲肽微球20～30mg、q21～28d 肌肉注射，或注射用醋酸兰瑞肽40mg、q10～14d 肌肉注射），同时服用以香砂六君子汤为基本方加减的中药汤剂。基本方组成：党参15g、茯苓12g、炒白术15g、炙甘草6g、木香6g、砂仁6g、陈皮10g、法半夏9g、鸡内金15g、焦山楂15g、炙黄芪20g、女贞子10g、白花蛇舌草20g、莪术10g。兼有夜寐不安者，加酸枣仁、远志、首乌藤等宁心安神；焦虑抑郁者，加合欢皮、玫瑰花、绿萼梅等疏肝解郁；胁肋胀痛者，加川芎、延胡索、香附等活血行气止痛；胆结石者加柴胡、金钱草、郁金等疏肝利胆排石；口干舌燥、胃阴亏耗者，加麦冬、沙参、石斛等养阴生津；腹泻、疲乏者，加炒薏米、炒山药、炒白扁豆等健脾祛湿；肝肾不足者，加枸杞子、墨旱莲等补益肝肾；每日1剂，水煎服，早晚温服。

1.3 观察指标及疗效评价标准

采用RECIST1.1 标准进行疗效评估，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）及疾病稳定（SD），客观缓解率（overall response rate，ORR）即CR+PR，疾病 控制 率（disease control rate，DCR）即CR+PR+SD。主要观察指标是无进展生存期（progression free survival，PFS），次要观察指标有总生存期（overall survival，OS）和安全性。病理分级采用2019年WHO 第5 版胃肠胰腺神经内分泌肿瘤病理分类和分级标准，临床分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8 版TNM 分期系统。本组患者均按照上述标准进行病理分级及临床分期的重新评估。

通过门诊、住院、电话及短信询问等方式进行随访，末次随访日期为2021年8月31日。

1.4 统计学方法

应用SPSS25.0 软件进行统计学分析，计数资料用频数、百分率表示，计量资料用均数±标准差（±s）或四分位数表示，Kaplan-Meier 方法绘制生存曲线。

2 结果

2.1 本组患者的临床特征

本研究共纳入68 例患者，男37 例，女31 例；平均年龄54.7±12.6岁；原发肿瘤部位最常见是胰腺（52.9%），其次是直肠（22.1%）。病理分级以NETG1、G2 为主，其中Ki-67≥10%的有21 例，所有患者均存在远处转移，97.1%的患者出现肝转移。56 例患者采用长效奥曲肽联合中药治疗，12例采用兰瑞肽联合中药治疗。详见表1。

表1 本组68例晚期GEP-NET患者的临床特征

2.2 疗效评价

本组患者随访6～119 个月，中位随访时间48个月，随访时68 例患者均可评价疗效。19 例SD，49例PD，ORR 0%，6个月、12个月、24个月的疾病控制率（DCR）分别为77.9%、63.2%、43.1%。中位PFS 23个月，长效奥曲肽联合中药治疗、兰瑞肽联合中药治疗的中位PFS 分别为23 个月、24 个月。68 例中12 例死亡，56 例生存，中位OS 未达到，1年、3年、5年生存率分别为97%、85.8%、81.3%。见图1。

图1 SSA联合中药治疗的PFS与OS

2.3 安全性

本组68 例的治疗相关不良反应有：腹泻8 例（11.8%），胆结石6 例（8.8%），恶心2 例（2.9%），血糖升高2 例（2.9%），肝功能异常1 例（1.5%），均为1～2级，无因不良事件导致的停药或死亡事件。

3 讨论

3.1 SSA治疗

分化良好的晚期GEP-NET 患者具有多种治疗选择，如SSA、靶向药物、化疗、PRRT 等，2 项III期临床研究（PROMID 和CLARINET）[3，4]证实了SSA 对于GEP-NET 和原发灶不明患者（Ki-67＜10%）的抗肿瘤作用；SSA 作用机制明确，可通过直接或间接途径控制NET 增殖[5]，目前国内外指南共识均推荐SSA 可作为晚期GEP-NET 患者的一线治疗药物之一[6，7]。GEP-NET 与常见的消化道癌症相比，侵袭性低，发展相对缓慢，生存期长，尤其适合配合中药治疗。

3.2 中医病机及治疗

CEP-NET 在中医典籍中并无专篇详述，根据其腹内有形包块的特点，归属于“癥瘕”“积聚”范畴。病因病机方面，《活法机要》言“壮人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”，机体气血不足、脾胃虚弱是肿瘤发病的基础，六淫邪气及癌毒乘虚而入，引起气血瘀滞，痰湿内阻，瘀毒留结，形成有形包块；脾胃居中焦，为全身气机升降之枢纽，晚期肿瘤患者气机升降功能多已失常，中焦斡旋失司，清气不升，浊气不降，中焦气滞湿阻，愈滞愈虚，加快肿瘤的发展，因而中虚气滞瘀阻是GEP-NET的病机关键，主要病位在脾胃，乃本虚标实之证，治疗时应以顾护脾胃为先，酌用少量活血消癥之品。故基本方中采用白术、茯苓、党参、炙甘草等性味平和、质地轻灵之品以益气健脾，在补益脾胃的同时，配伍木香、砂仁等行气化湿，使补而不滞，兼以助脾运化，黄芪、女贞子补气养阴，加强扶正之力，陈皮、法半夏化痰散结，焦山楂、鸡内金活血化瘀、消食化积，佐以白花蛇舌草、莪术解毒化瘀、消积化癥。诸药合用，全方共奏益气健脾、消瘀散结、扶正抑瘤之功。

3.3 中西医结合治疗的疗效分析

对于分化良好、生长缓慢的晚期GEP-NET患者，本中心采用SSA联合中药治疗，结果提示中西医结合治疗在延长患者的PFS及减轻不良反应方面具有一定优势。本研究入组患者主要为胰腺和直肠NET，病理分级G1、G2 为主，但Ki-67≥10%的有21 例，其中NETG3 3 例，总体中位PFS 为23个月。Jann 等[8]采用长效奥曲肽治疗晚期胰腺NET，中位疾病进展时间（time to progression，TTP）为13个月，Wang等[9]采用长效奥曲肽治疗54例晚期GEP-NET，中位TTP 为20.2 个月，值得注意的是，其中7例患者因功能性症状加重，采用了SSA 增量治疗；文献报道兰瑞肽治疗晚期GEPNET 的中位PFS 为12.9～16.4 个月[10，11]，本研究中长效奥曲肽联合中药组、兰瑞肽联合中药组的中位PFS 分别为23 个月、24 个月。相比于同类研究采用SSA 单药治疗，中药联合SSA 治疗可能延长晚期GEP-NET患者的PFS。

本研究SSA 联合中药治疗晚期GEP-NET 患者的不良反应较少，腹泻及胆结石的发生率和严重程度 低于PROMID 与CLARINET 临床 研究[6，7]，提示中药治疗可能具有一定的减缓SSA副反应的作用。但本研究是一项单中心回顾性单臂研究，样本量小且未设立同期对照，今后将联合其他中心开展扩大样本的队列研究，进一步验证SSA 联合中药治疗的疗效。