利用可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体及纤维蛋白原表达水平评估慢性阻塞性肺疾病病情程度的临床意义

张友兰，黎 伟，罗麟洁，杨利萍，刘 霞，赵春燕，郭 删，余芋鹃，唐凤鸣

(成都市温江区人民医院呼吸与危重症医学科，四川 成都 611130)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球广泛流行的气道非特异性炎症，典型症状为进行性气流受限且病程不可逆转，长期进展可引起气道重塑，导致肺动脉高压、呼吸困难以及心力衰竭等严重并发症，对患者生命安全造成威胁[1～3]。既往研究表明炎症与COPD发病和进展关系密切，COPD急性加重期(AECOPD)患者血液循环中炎症细胞和炎症介质表达水平均显著升高，因此检测炎症指标可能对COPD诊断和病情严重程度具有一定参考价值[4]。尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)作为人体免疫系统和炎症信号通路的的重要组成部分，在多种呼吸系统疾病均可激活，并作用于G蛋白偶联受体，介导炎症细胞黏附和迁移，suPAR为细胞表面uPAR发生脱落后在外周血中形成的产物，可一定程度反映机体炎症反应水平，有报道显示对AECOPD诊断具有良好临床价值[5,6]。COPD患者长期缺氧和炎症反应均可引起血液高凝状态，且随着病情加重，血浆纤维蛋白原(Fg)水平明显升高[7]。本研究探讨suPAR和Fg作为生物学标志物评估COPD病情程度的临床价值，为准确识别AECOPD并给予合理治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年1月至2020年12月我院就诊的COPD患者147例，纳入标准：①符合COPD诊断和分期标准[8]；②年龄≥18岁。排除标准：①1月内合并呼吸系统手术或外伤相关病史；②合并支气管扩张、哮喘或肿瘤等其它肺部疾病；③合并感染或其它炎症性病变；④合并过敏史或免疫系统疾病；⑤合并心脑血管疾病；⑥入组前2周内曾应用抗菌药物、激素或免疫抑制剂等药物者；⑦合并精神疾病或意识障碍；⑧妊娠期或哺乳期女性。另选取同期在我院进行体检的年龄≥18岁健康人群104例为对照组。本研究内容符合《赫尔辛基宣言》相关要求且所有研究对象均知情同意。

1.2 方法三组均通过问诊等方法收集性别、年龄和体质量指数(BMI)等基本资料，并于入组1 d采用德国Jaeger公司Master screen型肺功能仪进行测量，内容包括用力肺活量(FVC)和第1 s呼气容积(FEV1)等指标，然后分别计算FEV1占期望值百分比(FEV1%)和FEV1/FVC，每人均测量3次取最佳值，肺功能报告均满足质控标准。同时于入组1 d采用棕色抗凝管采集所有研究对象肘静脉血3 ml，以3000 r/min离心10 min，取上清检测suPAR(ELISA法)和Fg(Clause法)表达水平，试剂盒均由日本TAKARA公司提供。根据病情严重程度[8]将COPD患者分为稳定期COPD组(sCOPD)109例和AECOPD组38例。比较三组基本资料、肺功能、炎症因子、凝血系统相关指标，然后分析血清suPAR和Fg水平与功能指标的相关性及其对COPD病情严重程度的鉴别诊断价值。

1.3 统计学方法应用SPSS 25.0统计学软件分析数据。计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析及LSD-t检验；相关性分析采用Pearson相关分析；诊断价值分析采用受试者工作特征(ROC)曲线及曲线下面积(AUC)。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 三组基本资料比较三组性别、年龄和BMI等基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组基本资料比较

2.2 三组FEV1、FVC、FEV1%及FEV1/FVC比较

AECOPD组和sCOPD组FEV1、FVC、FEV1%及FEV1/FVC低于对照组，且AECOPD组各项指标低于sCOPD组(P<0.05)。见表2。

表2 三组FEV1、FVC、FEV1%和FEV1/FVC比较

2.3 三组血清suPAR和Fg水平比较AECOPD组和sCOPD组血清suPAR和Fg水平高于对照组，且AECOPD组血清suPAR和Fg水平高于sCOPD组(P<0.05)。见表3。

表3 三组血清suPAR和Fg水平比较

2.4 COPD患者血清suPAR和Fg水平与FEV1%和FEV1/FVC的相关性分析COPD患者血清suPAR和Fg水平与FEV1%和FEV1/FVC均呈负相关(P<0.05)。见表4。

表4 COPD患者血清suPAR和Fg水平与FEV1%和FEV1/FVC的相关性分析

2.5 血清suPAR和Fg水平对AECOPD和sCOPD的鉴别诊断分析血清suPAR和Fg诊断COPD病情严重程度的AUC分别为0.862和0.810，两者联合诊断AUC为0.930。见表5、图1。

表5 血清suPAR和Fg水平对AECOPD和sCOPD的鉴别诊断分析

图1 血清suPAR和Fg诊断COPD病情严重程度的ROC曲线

3 讨论

流行病学报道显示，2016年全球COPD患者数量约为2.51亿，每年导致约320万患者死亡[9]。现阶段COPD治疗面临的主要难题为缺少可灵敏并准确识别急性加重期患者客观标准，肺功能虽然是诊断和评估COPD病情的“金标准”，但不同年龄、性别和身高人群差异较大，因此难以准确反映患者真实病情，加上部分AECOPD患者测量存在困难，并不适合反复多次开展[10]。故需寻找客观准确且简便易测的生物学标志物来动态监测患者病情，为合理选择治疗方案和提升疗效提供参考依据。

suPAR在人类体液中分布广泛，既往研究表明其表达水平与机体免疫和炎症反应激活程度存在正相关性，用于炎症性疾病诊断和预后具有良好参考价值[11]。目前关于suPAR与COPD关系的研究显示其与患者肺功能、炎症反应水平和病情严重程度关系密切，对早期识别COPD较CRP或PCT等其它炎症标志物具有明显优势，且不受昼夜节律影响，因此存在良好参考意义[12～14]。本研究结果显示COPD患者血清suPAR表达水平显著高于健康人群，且与FEV1%和FEV1/FVC均具存在相关性，与卢翠莲等[15]报道结果相近。COPD为炎症性病变，AECOPD患者常伴呼吸道感染等诱导因素，导致肺部或全身性炎症反应在原基础上进一步加重，表达于内皮细胞、单核细胞或成纤维细胞表明的uPAR在蛋白酶作用下脱落，导致血清suPAR水平增加，而炎症反应加重又可破坏气道和肺组织，导致患者肺功能下降，因此监测血清suPAR表达水平可用于反映COPD患者肺功能变化，对判断COPD严重程度具有良好参考意义[6,15,16～18]。本研究结果显示suPAR用于AECOPD和sCOPD鉴别诊断AUC为0.862，在COPD患者中诊断出AECOPD的敏感性达84.21%，特异度性76.15%，表现出良好诊断效能，但特异度相对较低，提示AECOPD患者中有一部分血清suPAR水平较低，漏诊可能性较大，因此suPAR单独应用还存在明显不足，需要尝试与其它实验室指标联合诊断以进一步提升诊断价值。

血液高凝状态是COPD患者常见现象，既往文献报道长期缺氧可能是主要作用机制，不仅可造成血管内皮细胞损伤，激活纤溶酶原，还可导致肝肾功能减退，故凝血因子消耗减少，机体抗凝功能明显下降，此外长期缺氧还可通过代偿机制导致红细胞增多，从而增加血液黏度[19]。Fg表达水平升高意味着血液黏度增加，同时作为急性时相反应蛋白还可提示机体炎症反应加重，尤其对评估肺组织损伤具有重要参考价值[20]。本研究分析Fg与COPD患者的关系显示，血清Fg水平随着COPD病情严重程度增加而明显升高，且与FEV1%和FEV1/FVC均存在负相关性，与宋卫珍等[21]报道结果一致。sCOPD患者呼吸道存在慢性炎症反应，导致Fg表达水平增加，AECOPD患者受感染等因素影响，不仅呼吸道炎症明显加重，缺氧或二氧化碳潴留还可损伤血管内皮细胞，故Fg表达水平进一步增加，因此血清Fg用于AECOPD和sCOPD鉴别诊断可能具有良好效能。本研究结果显示Fg诊断COPD病情严重程度的AUC为0.810，在COPD患者中诊断出AECOPD的敏感度为73.68%，特异度为81.65%，具有一定临床价值，但单独应用敏感度明显不足，其原因可能为部分sCOPD患者因病程较长，也可导致血清Fg水平明显高于其他sCOPD患者。

因COPD涉及的病理生理状态较为复杂，采用单一生物学标志物难以进行准确评估，既往研究认为选取多种生物学标志物形成组群进行综合判断，可有效弥补单一指标局限性，提升临床价值[22]。本研究中血清suPAR和Fg用于AECOPD和sCOPD鉴别诊断均存在不足，其中suPAR特异度较低，Fg敏感度较低，提示两者联合应用可能有利于提升诊断效能，本研究中血清suPAR和Fg联合应用对AECOPD和sCOPD进行鉴别诊断的AUC为0.930，较两项指标单独应用均获得明显提升，且敏感度达94.74%，对识别AECOPD的价值显著提升，表明血清suPAR和Fg水平异常升高，COPD患者进展为急性加重期的可能性明显增加，可为COPD诊断和治疗提供指导依据。

综上，COPD患者血清suPAR和Fg水平明显升高，且与肺功能存在相关性，两者联合用于AECOPD和sCOPD鉴别诊断具有良好参考价值，有利于早期识别急性加重期患者，从而提升诊治水平并改善预后。