依达拉奉配合醒脑静注射液治疗脑出血临床疗效及对神经细胞因子和炎性反应递质的影响

石代乐，高继英，杨李鹏，王鹏飞，史新乐，乔建新，虞 剑，刘熙鹏

(1.河北北方学院附属第一医院 a.神经外科；b.高压氧舱室；c.急诊科；d.影像中心，河北 张家口 075000；2.复旦大学附属华山医院神经外科，上海 200040)

临床上由非外伤性血管破裂，引起脑实质内出血称为脑出血[1]。脑出血占全部脑卒中的30%，急性期病死率更能达到40%。脑出血发生的最重要的原因则是脑血管出现病变，而脑血管的病变与自身的原发性等疾病密切相关[2]。脑出血的治疗应该以卧床休息、降低颅内压、加强护理维持生命功能为主[3]。由缺血所致的脑损害的发病机制其中之一和自由基相关，使用何种类型的自由基清除剂成为临床上讨论的焦点[4]。一种新研发的自由基清除剂依达拉奉，能够抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，对脑细胞的死亡起到一定的抑制作用，但对于患者预后神经功能的恢复是有限的。醒脑静注射液不仅可以促进神经功能的恢复，并且可以尽早的干预过度释放的炎性因子[5]。本研究采用依达拉奉配合醒脑静注射液治疗脑出血患者，观察临床疗效及对神经细胞因子、炎性反应递质的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料2020年3月至2021年3月河北北方学院附属第一医院96例脑出血患者。纳入标准：①患者或家属签署知情同意书；②所有临床症状及检查均符合脑出血诊断标准[6]；③年龄≥18岁；排除标准：①重度营养不良；②心功能不全者；③妊娠期患者；④对试验药物过敏者。根据不同药物治疗方案分为A组47例与B组49例。A组男25例，女22例，年龄61～76岁[(68.87±2.51)岁]，出血7～12 ml[(9.25±1.78) ml]；出血部位：脑叶14例，壳核8例，小脑9例，丘脑16例；并发症: 高脂血症8例，糖尿病9例，高血压10例。B组男26例，女23例，年龄58～77岁[(68.41 ± 2.05)岁]，出血8～13ml[(9.55 ±1.62) ml]；出血部位：脑叶10例，壳核14例，小脑12例，丘脑13例；并发症：高脂血症7例，糖尿病8例，高血压9例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法根据患者血压状况予以降压、绝对卧床、详细记录病情发展状况。在常规治疗基础上，A组采用依达拉奉(海南合瑞制药股份有限公司，国药准字H20173331)治疗，静脉滴注，30 mg/次，加入250 ml生理盐水，30 min内完成为一次治疗，2次/天，14天一个疗程。B组采用依达拉奉静脉滴注，同时给予醒脑静注射液(大理药业股份有限公司，国药准字Z53021640)，静脉滴注，40 ml/次，加入250 ml生理盐水，1次/天，14天一个疗程。在治疗期间应保持合理健康的饮食，并保证情绪稳定。

1.3 观察指标①两组治疗后临床效果，总有效率=基本痊愈率+显效率+有效率。②两组神经细胞因子：脑源性神经营养因子(BDNF)、人血管内皮生长因子(VEGF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、内皮素-1(ET-1)、D-二聚体、人S100B蛋白(S-100B)、鞘碱性蛋白(MBP)情况。③两组炎性递质：降钙素原(PCT)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、细胞介素-1β(IL-Iβ)、水通道蛋白质-4(AQP-4)、白介素-6(IL-6)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)、C-反应蛋白(CRP)、纤维连接蛋白(FN)反应情况。④对两组治疗前后NIHSS评分[7]情况进行分析。⑤两组用药后不良反应情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差描述，组间比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较B组治疗后基本痊愈率、总有效率均高于A组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组神经细胞因子比较用药后两组BDNF、VEGF升高，NSE、GFAP、ET-1、D-二聚体、S-100B、MBP降低(P<0.05)，B组BDNF、VEGF高于A组，GFAP、NSE、S-100B、MBP、D-二聚体、ET-1低于A组(P<0. 05) 。见表2。

表2 两组神经细胞因子比较

2.3 两组炎性反应递质比较用药后两组PCT、α1-AT、IL-Iβ、AQP-4、IL-6、HMGB1、CRP、FN均降低，且B组各项指标均低于A组(P<0. 05)。见表3。

表3 两组炎性反应递质比较

2.4 两组NIHSS评分比较用药后B组NIHSS评分明显低于A组(P<0.05)。见表4。

表4 两组NIHSS评分比较 (分)

2.5 两组不良反应比较用药后两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组不良反应比较 [n(%)]

3 讨论

中医认为，脑出血属于“中风病”，因外部因素外邪侵袭、年老体衰等影响，使得“淤血、肝风”淤积体内，形成中风。醒脑静注射液属于中药制剂，由多味中药炮制而成，取材安宫牛黄丸。方中麝香开窍醒神、通络散结，对于血管的通透性具有抑制作用；栀子具有凉血解毒、利尿消肿、抗炎及降压作用；郁金和冰片共用行气活血、疏肝散结，改善了血气的运行，因此诸药合用共奏活血消肿之功效[8]。同时，醒脑静注射液对损伤的脑细胞进行修复，因此可以有效保护脑组织。醒脑静注射液不仅改善了血流动力学指标，并且在稳定血脑屏障方面起到了一定的作用，促进了脑组织功能的修复[9]。依达拉奉为一种自由基清除剂，使黄嘌呤氧化酶及次黄嘌呤氧化酶的活性受到明显抑制，能使体内活性氧分子及自由基被清除，特别是能够清除缺血再灌注损伤中产生自由基O2-和OH-。在以往有研究显示，依达拉奉有抑制脂质过氧化的作用，从而使脑细胞和神经细胞的过氧化程度降低,达到保护神经细胞的目的[10]。也有研究显示还依达拉奉有效减少炎症介质的产生，抑制金属蛋白酶9的活性，减少脑组织损伤，避免脑水肿[11]。本研究结果中，在临床疗效方面，A组痊愈率及总有效率低于B组，说明联合用药可以提高治疗患者的临床效果，提示醒脑静注射液与依达拉奉注射液联合用药治疗脑出血疗效更值得推广。

研究证实，在在脑出血的发病机制中，NSE、MBP、S-100B、GFAP、D-二聚体、ET-1、BDNF、VEGF等蛋白起到非常重要的作用，也是也是评估脑出血患者临床疗效的重要指标[12]。其中NSE 是一种可溶性的胞浆蛋白,通过神经内分泌细胞和大脑神经元分泌；MBP属于强碱性膜蛋白中的一种,主要由少突胶质细胞分泌、S-100B 蛋白则通过大脑胶质细胞和星形胶质细胞分泌，在正常情况下,NSE、S-100B和 MBP蛋白在血液中的含量非常少，而当中枢神经系统的神经元受到损伤时,从受损的神经元中将 NSE、S100B 和MBP 蛋白漏出，从血脑屏障到达血液，使得血清中的NSE、S100B 和 MBP 蛋白水平异常升高[13]。GFAP被仍未是星形胶质细胞的特征性蛋白，在中枢神经系统发生病变时，GFAP会从损伤的胶质细胞中溢出，进入到血液中，有研究显示，在脑出血患者中其表达明显升高，且与疾病严重程度正相关[14]。D-二聚体是交联纤维被纤溶酶降解的特异标志物，是反映纤溶系统活化的分子标志物，脑出血时高凝状态，继发纤溶亢进，其表达水平变化可反应脑出血患者脑血肿的吸收过程。有研究显示，ET-1在脑出血患者中表达明显增加，其表达水平与患者病情严重程度级预后密切相关[15]。BDNF属于生长因子，依靠特定的细胞存活，进一步分、生长，最终成为神经元。有研究发现，BDNF增加可减少海马神经元细胞死亡[16]。有研究表示，在各种应激反应下可诱导VEGF表达，尤其是缺血缺氧时VEGF表达增加尤为明显，是参与缺血组织修复过程中的主要因素[17]。本研究发现，B组在降低神经细胞因子GFAP、S-100B、MBP、D-二聚体、NSE、ET-1含量，提高BDNF、VEGF方面优于A组，与以往研究结果相符[18]，说明联合用药可进行一步改善患者神经功能，进而增加其治疗效果。IL-1β、PCT、α1-AT、IL-6、CRP、HMGB1、AQP-4是临床中常见的炎性反应指标，在以往众多研究中均表明，炎性因子对参与脑出血患者病情发展过程中，表达水平增加可促进患者病情进展[19]。而在降低炎性反应指标中B组IL-1β、PCT、α1-AT、IL-6、CRP、HMGB1、AQP-4、FN表达治疗后降低程度更明显，说明联合用药可降低患者炎性介质水平，与联合用药对脑组织的双重保护作用，抑制炎症反应有关。且联合用药不良反应更小，推测可能是醒脑清作为中药制剂，其副作用较小，联合使用依达拉奉，降低了药物的不良反应[20]。另一方面，B组用药后NIHSS评分明显低于A组，表明醒脑静与依达拉奉联合用药有利于神经功能恢复有关。单一及联合用药的不良反应均不明显，表明在醒脑静与依达拉奉联合用药方面，可保证患者用药的安全性。

综上，依达拉奉配合醒脑静注射液治疗脑出血疗效较好，有效促进神经细胞功能修复，降低炎性反应，提高其安全性。