异丙托溴铵联合低分子肝素钙治疗老年慢性阻塞性肺疾病伴肺源性心脏病病人的疗效研究

马小玉 李鹏飞 台娜 赵岳 苏洁雪 安福成 索爽

COPD是临床上常见的呼吸系统疾病，随着疾病的发展，COPD多伴有肺源性心脏病(肺心病)[1]。COPD伴肺心病病人以老年人居多，该疾病的发生与炎症因子、病原菌感染、空气污染等因素有关[2]。既往研究表明，人体心肌内包含各种酶类物质，其中血清肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)与心肌重塑存在密切联系，可能参与了COPD伴肺心病的发生[3]。目前，临床上对COPD伴肺心病多采用异丙托溴铵治疗，异丙托溴铵属于支气管扩张剂，能够抑制迷走神经，缓解临床症状[4]。低分子肝素钙属于抗凝血酶Ⅲ依赖性抗凝药，能够改善局部肺泡毛细血管的血流动力学，降低心脏前后负荷，从而改善心功能[5]。虽然临床上关于二者用于COPD伴肺心病的治疗已经有相关报道，但是二者联合治疗对CK、CK-MB水平的影响目前仍无报道。因此，本文旨在探讨异丙托溴铵联合低分子肝素钙对老年COPD伴肺心病病人的疗效、肺功能及CK、CK-MB水平的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2019年1月至2020年7月收治的老年COPD伴肺心病病人80例，采用随机数表法将其分为对照组及研究组，每组40例。其中，研究组年龄60～72岁，病程7～21年；对照组年龄61～71岁；病程7～20年。2组病人的性别、年龄、病程等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。所有病人均知晓研究方案且签署知情同意书，该方案已通过我院伦理委员会的批准(2018-01)。

表1 2组病人一般资料比较(n=40)

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：(1)COPD诊断标准参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[6]；肺心病诊断标准参考《慢性肺源性心脏病基层诊疗指南(2018年)》[7]；(2)心功能分级≥Ⅱ级；(3)年龄60～80岁。

排除标准：(1)6个月内使用过阿司匹林、华法林、肝素等药物治疗；(2)存在严重的肝肾功能不全；(3)既往有消化道活动性出血疾病史、上消化道出血疾病史、脑血管出血疾病史；(4)既往合并瓣膜性心脏病、冠心病病人；(5)胃肠功能严重异常者。

1.3 干预方法 2组病人均行止咳化痰、抗炎、抗感染、扩张支气管等对症治疗。对照组给予雾化吸入异丙托溴铵溶液(进口药品注册证号：H20150159；生产企业：上海勃林格殷格翰药业有限公司；规格：500μg，2 mL)治疗，2 mL/次，3次/d，连续治疗10 d。研究组给予异丙托溴铵+低分子肝素钙，异丙托溴铵治疗同对照组，低分子肝素钙(批准文号：国药准字H20020470；生产厂家：天津红日药业股份有限公司；规格：6000 IU)为皮下注射，每次85 IU/kg，2次/d，连续治疗10 d。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效：显效：病人的胸痛、呼吸困难等症状明显消失，发作频率以及持续时间缩短>80%；有效：病人的胸痛、呼吸困难等症状基本消失，发作频率以及持续时间缩短50%～80%；无效：病人的胸痛、呼吸困难等症状存在，发作频率以及持续时间缩短<50%，病情出现加重[8]。治疗有效率=显效率+有效率。

1.4.2 心功能监测：分别于治疗前后使用彩色多普勒超声监测病人的舒张末期心室容积(EDV)、收缩末期心室容积(ESV)、右心室射血分数(RVEF)。

1.4.3 肺功能监测：分别于治疗前后运用凯迪克肺功能监测仪检测2组病人的FEV1、FVC、呼气高峰流量(peak expiratory flow，PEF)。

1.4.4 血清CK、CK-MB水平检测：分别于治疗前后采集病人清晨空腹状态下静脉血5 mL，3000 r/min，离心10 min后收集血清，采用酶偶联法检测病人血清CK、CK-MB水平。试剂盒均购自贝克曼库尔特实验系统(苏州)有限公司，严格按照说明书进行操作，控制批内差异<10%，批间差异<5%。

1.4.5 不良反应：观察病人治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效比较 研究组治疗有效率为97.5%，显著高于对照组的77.5%(χ2=7.314，P<0.01)。见表2。

表2 2组临床疗效比较(n，%，n=40)

2.2 心功能比较 治疗前，2组病人的EDV、ESV、RVEF差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组病人的EDV、ESV均显著减少，RVEF显著增加(P<0.001)，且研究组病人的EDV、ESV水平低于对照组，RVEF高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组病人治疗前后心功能指标比较

2.3 肺功能比较 治疗前，2组病人的FEV1/FVC、PEF、FVC差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组病人的FEV1/FVC、PEF、FVC均显著升高(P<0.001)，且研究组病人FEV1/FVC、PEF、FVC均高于对照组(P<0.001)。见表4。

表4 2组病人治疗前后肺功能指标比较

2.4 血清CK、CK-MB水平比较 治疗前，2组病人血清CK、CK-MB水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组病人血清CK、CK-MB水平均显著下降(P<0.001)，且研究组病人血清CK、CK-MB水平显著低于对照组(P<0.001)。见表5。

表5 2组病人治疗前后血清CK、CK-MB水平比较

2.5 不良反应 2组病人在治疗期间均未出现严重的不良反应。研究组出现注射部位疼痛1例、痰中带血1例；对照组出现消化道不适2例、痰中带血1例。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.220，P=0.823)，且停药后均得到明显缓解。

3 讨论

临床上对于COPD伴肺心病的治疗，首要是缓解临床症状，使用糖皮质激素进行对症治疗，但病人极易出现失眠、高血糖、体质量增加等不良发应，因此，选择更加安全有效的治疗方法对病人预后十分重要。目前国内外对于COPD伴肺心病均推荐支气管扩张剂治疗，其中异丙托溴铵具有显著的抗胆碱特性，通过拮抗迷走神经，抑制乙酰胆碱的释放，进一步抑制乙酰胆碱与气管平滑肌毒覃碱的结合，使支气管平滑肌扩张，是治疗COPD伴肺心病的基础药物。低分子肝素钙能够抑制血小板性微血栓，改善局部氧化应激损伤，从而保护心肌细胞膜的完整性，改善心脏舒张与收缩功能，而且通过促进局部血流微循环，降低了冠状动脉血栓形成，改善心脏代偿功能，保护右侧心室壁的血流动力学。此外，与糖皮质激素相比，低分子肝素钙能够重建机体免疫系统内环境，从而保护内皮细胞功能，发挥抗炎作用[9]。

本次研究结果显示，研究组的临床治疗有效率显著高于对照组；治疗后，研究组病人的EDV、ESV显著低于对照组，RVEF、FEV1/FVC、PEF、FVC显著高于对照组。说明异丙托溴铵联合低分子肝素钙能够有效改善病人的心肺功能，并通过降低呼吸肌做功，缓解肌肉疲劳，改善病人的呼吸功能。两者合用一方面可以降低气道损伤部位炎症细胞水平，修复损伤部位的异常细胞，继而改善炎症状态，降低气道损害，促进气道重塑，进而改善病人的肺功能。两者合用还能有效地抑制冠状动脉血栓形成，改善心脏收缩与舒张功能障碍，改善心脏代偿功能，改善心脏血流动力学，降低心脏收缩前负荷，促进心脏微循环。2组病人在治疗期间均未出现严重的不良反应，轻度不良反应在停药后均得到明显缓解，且2组不良反应发生率差异无统计学意义。

心肌组织学表明，存活的心肌细胞通过肥大补偿维持正常的心脏功能[10]。而随着COPD伴肺心病的发展，心肌损伤程度不断加重，损伤修复由可逆性转变为不可逆性。CK广泛分布于体内组织细胞中，多见于脑组织、心肌和骨骼肌中。CK是由2个亚单位组成的二聚体，产生3种同工酶，分别是CK-MB、CK-BB、CK-MM。CK-MB主要分布在心肌中，其他组织中较为少见。CK、CK-MB是心脏损伤的重要指标，其水平的高低可反映心脏损伤的严重程度。本次研究结果表明，治疗后，2组病人的血清CK、CK-MB水平均较治疗前显著下降，且研究组血清CK、CK-MB水平均显著低于对照组。提示两种药物联合应用能够更有效地缓解老年COPD伴肺心病病人的心脏损伤，改善心功能。

综上所述，异丙托溴铵联合低分子肝素钙治疗老年COPD伴肺心病病人疗效显著，对其心功能、肺功能改善效果较好，能够显著降低CK、CK-MB水平，且安全性较好。受样本量限制，本研究结果有待扩大化的中心试验证实。