温肾补阳法联合抗骨质疏松治疗绝经妇女早期膝骨关节炎疗效观察*

陈贤毅，庄至坤，郭金花，李慧芬，吴昭克△

(1.泉州医学高等专科学校，福建 泉州 362000；2.福建中医药大学附属泉州市正骨医院，福建 泉州 362000)

膝骨关节炎(osteoarthritis of the knee，KOA)与骨质疏松症(osteoporosis，OP)是两大常见与增龄相关的骨科疾病。近年来国内外研究表明，两者在流行病学、病理机制及治疗等方面密切关联，尤其是OP与软骨下骨吸收在 KOA 的病理进程中发挥着重要作用[1-3]。KOA属于中医“骨痹”范畴，《素问·生气通天论》：“凡阴阳之道，阳密乃固。”可知二者阳主阴从的关系。肾阳虚衰是本病关键病机，笔者前期采用以温肾补阳法为主要功效的壮骨通痹丸治疗肾阳虚型KOA，取得了较好的临床疗效[4]。本研究拟进一步评价抗骨质疏松对绝经妇女早期KOA的临床效果，并评估以温肾补阳为主要功效的壮骨通痹丸的协同疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入自2020年8月—2021年8月，在泉州市正骨医院关节科门诊就诊的符合以下标准的绝经妇女KOA早期患者65例，中医辨证为肾阳虚型。按随机分组分为抗骨质疏松治疗组(对照组)与抗骨质疏松加中药组(观察组)，比较组间年龄、BMI，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本试验方案经本院医学伦理委员会审核通过。

表1 2组一般资料比较

1.2 纳入标准 (1)自然绝经后妇女。(2)符合《骨关节诊治指南》(2018年版)[5]中原发性膝骨关节炎诊断标准K-L分级I-II级者。(3)符合《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》[6]中绝经后骨质疏松症诊断者。(4)符合《膝骨关节炎中医诊疗指南(2020年版)》[7]中医辨证为肾阳虚型者。(5)就诊时2周内未服用其他相关治疗药物或采用其他治疗方法者。(6)患者愿意配合治疗和随访者。

1.3 排除标准 (1)有激素治疗史者。(2)合并有关节内游离体、半月板破裂、关节交锁症状者、创伤后关节畸形者。(3)因子宫切除等妇科手术导致闭经者。(4)合并高血压、糖尿病等慢性疾病者。(5)合并有类风湿关节炎等免疫性疾病、合并有化脓性关节炎等感染性疾病。(6)合并精神类疾病等无法配合治疗者。(7)其他有服用本研究药物禁忌者。

1.4 脱落标准 (1)服用其他药物或采用其他方法对研究结果有影响者。(2)依从性差者、发生严重不良反应者、发生特殊生理变化不宜继续接受实验者、自行退出者均视为脱落病例。

1.5 治疗方法 对照组(抗骨质疏松组)予以碳酸钙D3片(北京振东朗迪制药有限公司，国药准字W20210843)600mg Qd、骨化三醇(正大制药有限公司，国药准字2105141)0.5μg Qd与阿仑磷酸钠(杭州默沙东制药有限公司，国药准字H20010515)70mg Qw抗骨质疏松治疗，观察组(抗骨质疏松加中药组)在上述药物治疗基础上联合壮骨通痹丸(药闽药制字Z04506013。由巴戟天、淫羊藿、杜仲、肉苁蓉、鹿角霜、补骨脂、枸杞、山药、白术、当归、赤芍、川芎、地龙、牛膝、紫河车、阳起石、海马、五味子、韭菜子、黄芪、水蛭、人参、全蝎、炮山甲24味药组成，将上药研末，炼蜜为丸)10 g Qd治疗。3个月为1个疗程，连续服用2个疗程。

1.6 疗效评定方法

1.6.1 Visual Analogue Scale，VAS评分[8]采用10 cm视觉模拟VAS评分对治疗前后进行疼痛评分，0分为无痛，10分为重度疼痛。对比治疗前后VAS疼痛评分与组间差异。

1.6.2 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(Western On-tario and McMaster Universities，WOMAC)[9]WOMAC评估，包括疼痛、僵硬、日常活动难度等多方面评估膝关节情况，以问卷调查的形式，每一项根据严重程度按0～4分计；最高96分。对比治疗前后WOMAC评分与组间差异。

1.6.3 OA中医证候积分[10]包括：(1)疼痛(患者评价)、疼痛(医生评价)、肿胀、晨僵、关节活动不利，各按0～3 分计。(2)关节冷痛、灼热、变形、头晕耳鸣、骨蒸烦热，各按 1 分计。(3)舌、脉象各按 1 分计。总分23分，>15分为重度，11～15分为中度，≤10 分为轻度。对比治疗前后OA中医证候积分与组间差异。

1.6.4 骨密度检测 采用品牌：Hologic，型号：Discovery-wi型双能X线骨密度测量仪(Hologic)测量研究对象的L1-4、左侧股骨颈骨密度值。对比治疗前后骨密度变化与组间差异。

1.6.5 骨代谢标志物[11-12](1)总I型胶原氨基端钛(P1NP)。(2)β胶原特殊序列(β-Cro)。(3)血清25(OH)D水平。对比治疗前后血清骨代谢标志物水平变化与组间差异。

1.6.6 常规化验及不良反应记录 治疗期间每月复查肝肾功能；记录随访期间不良反应。

2 结 果

2.1 2组患者治疗前后各项指标比较 治疗6个月后，2组VAS 评分、WOMAC骨关节炎指数、中医证候积分均显著低于治疗前水平(P<0.05)，组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后各项指标比较

2.2 2组患者治疗前后各项指标差值比较 2组腰椎及股骨颈骨密度变化较治疗前升高，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组骨代谢指标TPINP与β-Cro水平较治疗前均明显下降，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，25-OH VID水平较治疗前升高，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后各项指标差值比较

3 讨论

KOA是一种慢性退行性膝关节疾病，常见于中老年人，女性多见。随着研究不断深入，KOA的病例变化除了软骨退变外，还包括了软骨下骨改变、滑膜炎症反应、骨赘形成以及相应韧带及肌肉的改变[13]。由于KOA病因的多样性，且疾病不同阶段主要受累的组织差异，有学者将KOA分为骨质疏松型、生物力学型、炎症型以及代谢型等多种类型，其中骨质疏松型 KOA引起越来越多学者关注。OP亦是一种与增龄相关的骨骼疾病，以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征[6]。研究表明KOA与OP两者常共同存在并互相影响，绝经后女性中KOA和OP并存的比例高于任何其他受试者群体，有学者提出骨代谢失衡可能是两者疾病发展中的重要影响因素[14]。笔者的相关研究也发现，OP是加重绝经后妇女KOA膝内翻畸形的重要危险因素[15]。

KOA治疗以缓解疼痛，延缓疾病进展，矫正畸形，改善或恢复关节功能，提高患者生活质量为目标，应循阶梯化、个体化系统治疗原则[16]。对于KOA早期患者，在健康教育、生活干预等非药物治疗的基础上，往往需要药物干预。KOA常用药物包括非甾体类消炎药、阿片类药物在内的缓解症状类药物以及透明质酸、氨基葡萄糖等软骨保护类药物，前者长期服用虽然可以缓解症状，但有心血管风险、胃肠道反应、成瘾性等不良反应，后者虽应用普遍，但疗效存在争议。值得一提的是，笔者发现对于合并有OP的绝经后妇女KOA患者，常存在消炎镇痛药效果不佳，症状反复等状况。双膦酸盐是OP的常规治疗药物，其主要作用机制为抑制破骨细胞活性。考虑到双膦酸盐可能延缓KOA早期软骨下骨异常高转换的病理进程，其被应用于KOA的治疗研究中。动物实验[17-19]显示，阿仑膦酸钠等多种双膦酸盐类药物均可延缓 KOA 的进展。但也有研究有不同的结果，一篇纳入7篇RCT研究的Meta分析得出双膦酸盐对改善膝疼痛与延缓关节退变没有明显帮助的结论，但该作者也分析这个结论可能与纳入标准有关[20]。软骨下骨高转换是KOA初期特征，而纳入的RCT文章中，纳入研究的部分KOA患者，可能错过了双膦酸盐干预的最佳时期，影响疗效。本研究纳入的病例均为KOA早期，且合并有明确绝经后OP的患者，采用钙剂、活性维生素D与阿仑磷酸钠进行三联抗骨质疏松治疗，在不使用其他药物如非甾体类消炎药、阿片类药物的情况下，2组患者无论在VAS评分、WOMAC骨关节炎指数方面均较治疗前明显改善，提示抗骨质疏松治疗对合并有绝经后OP的KOA早期患者疗效确切。2组患者骨密度均较治疗前增加，骨代谢指标TPINP、β-Cro均较治疗前显著下降，提示三联用药可能通过抑制绝经后骨质疏松骨高转换状态，提高骨密度，从而改善KOA软骨下骨代谢，缓解早期KOA症状。

中医并无OA、OP等概念，根据临床表现以及古代文献分析，临床中常将KOA列为中医学“骨痹”范畴，而OP属于中医学“骨痿”范畴；两者中医病机上拥有极具相同之处。《素问·上古天真论》所载：“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭。”《素问·痹论》指出：“肾者，水脏也，今水不胜，则骨枯而髓虚，故是不任厚，发为骨痛。”《素问·生气通天论》：“凡阴阳之道，阳密乃固。”可见二者阳主阴从的关系。人体生命活动依靠肾阳温煦推动，在退化的过程中，肾阳虚衰是关键因素。以温肾补阳为主要功效的壮骨通痹丸，是泉州市正骨医院创始人无偿献出的治疗骨关节炎的家传方，由杜仲、淫羊藿、肉苁蓉、紫河车、巴戟天、补骨脂等共24味中药组成，主要用于治疗肾阳虚型关节炎，20余年使用疗效确切，安全性好[21]。本研究中，相较于对照组单纯使用三联抗骨质疏松治疗，组2治疗后VAS评分、WOMAC骨关节炎指数、中医证候积分下降幅度更大，P1NP与β-Cro亦较观察组降低，差异有统计学意义；提示壮骨通痹丸与三联抗骨质疏松药物联合应用有较好的协同作用。

综上，钙剂、活性维生素D与阿仑磷酸钠三联抗骨质疏松治疗可以改善骨质疏松绝经妇女早期KOA的临床症状，其作用机制可能与抑制软骨下骨高转换状态有关，壮骨通痹丸联合使用有助于提升临床疗效。不足的是，本研究未针对壮骨通痹丸进行独立分组干预研究，无法评估和分析其治疗OP的作用机制，有待于进一步的随防与临床研究。