PARK基因家族在骨骼肌肌病中的研究进展

张爽，郭珊珊，王汝雯，马仁燕，吴显敏，陈佩杰，王茹

PARK基因家族在骨骼肌肌病中的研究进展

张爽，郭珊珊，王汝雯，马仁燕，吴显敏，陈佩杰，王茹

上海体育学院运动科学学院，上海 200438

PARK作为帕金森病的致病基因家族，在帕金森病的发生发展中发挥了关键作用。近年来的研究表明，这一关键基因家族在骨骼肌肌病的发生发展中也发挥着重要作用，作为运动神经元修饰剂，保护神经元的完整性，参与骨骼肌神经–肌肉接头处神经信号的传递，骨骼肌能量代谢及线粒体质量控制、同时调控肌生成因子表达，促进肌肉再生，维持肌肉含量和功能。本文主要综述了PARK基因家族在骨骼肌肌病中的研究进展，总结了骨骼肌肌病发生的分子机制及研究方向，以期为进一步研究PARK家族在骨骼肌肌病发生发展中的作用提供参考，为理解骨骼肌肌病分子病理机制及临床诊断和治疗带来新的启示。

PARK基因家族; 包涵体肌炎；病毒性肌炎；肌萎缩；杜氏肌营养不良；肌损伤；线粒体肌病

骨骼肌作为人体最大的器官，占身体重量的40%以上，包含身体所有蛋白的50%～75%[1]，是重要的能量代谢器官[2]。骨骼肌具有高度可塑性，其质量及力量可随基因突变、疾病状态、衰老等遗传性和获得性因素改变，呈现肌肉萎缩、肌无力、肌肉线粒体功能障碍等病理特征，并进一步导致肌纤维或神经接头损伤、肌营养不良、包涵体炎症等骨骼肌肌病发生。骨骼肌相关肌病已经成为当前亟待解决的健康医学问题。

PARK (parkinson, PARK)家族包括～，是一类与帕金森病发生发展相关的基因。虽然同属于PARK家族，然而～基因却发挥不同的生物学功能。例如，(parkin)、(PTEN induced kinase 1,)主要参与线粒体自噬的调控，(Parkinsonism associated deglycase,)及(Leucine rich repeat kinase 2,)主要参与氧化应激及线粒体功能的调控，(α- synuclein,)、(ubiquitin C-terminal hydrolase L1,)主要参与泛素–蛋白酶体系统的调控，(ATPase cation transporting 13A2,)主要参与溶酶体功能的调控，(HtrA serine peptidase 2,)参与细胞凋亡的调控，(phospholipase A2 group VI,)主要参与脂肪酸代谢及钙离子稳态的调控。近年来研究发现，PARK家族在骨骼肌肌病发生发展中也扮演重要的角色(表1)，可参与炎症性肌病、神经源性肌肉肌病、线粒体肌病、营养不良等肌病的发生发展。本文主要综述了PARK基因家族成员在骨骼肌肌病发生发展中的调控作用，并对PARK家族在骨骼肌肌病防治研究方向进行了讨论，以期为骨骼肌肌病的研究工作提供理论支撑，也为深入了解骨骼肌发生发展机制及防治骨骼肌肌病提供研究基础。

1 PARK基因家族成员的结构特征及生物学作用

(α)全长约114 kb，编码在突触神经递质释放、运动神经元调控中发挥重要作用的α-突触核蛋白(α-syn)。具有A53T、A30P及E46K三个突变位点[3]，基因突变可导致路易小体的异常聚积、神经元变性死亡及步态行为障碍[4]。此外，PARK1自身可诱导氧化应激反应，通过产生的有氧自由基水平而促进神经元细胞的死亡[5,6]。

()全长约1500 kb[5]，可编码E3泛素连接酶复合物中参与泛素–蛋白酶体系统介导的蛋白降解的parkin蛋白[7]，此外，也是线粒体自噬通路中重要的正向调控分子，参与清除受损线粒体及损伤DNA的修复过程[3]。基因具有超过40个突变位点，其发生突变可导致肌张力障碍等病理特征[8]，在机体健康中发挥重要作用。

()定位于4pl4，全长约10 kb，编码泛素C端水解酶L1 (UCHL1)蛋白。UCHL1可通过识别泛素蛋白C端甘氨酸肽键而发挥水解作用[9]，也可结合单体泛素分子并抑制溶酶体介导的降解泛素途径[10]。突变可导致蛋白质异常聚积，进而导致疾病发生[7]。

()定位于lp35-p36[4]，全长约18 kb，编码定位于线粒体同时具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的PINK1蛋白，PINK1蛋白可在氧化应激期间通过磷酸化线粒体蛋白，预防线粒体功能紊乱，调控线粒体质量控制，去除和替换功能失调的线粒体成分[5]，基因突变可导致运动迟缓、肌张力障碍等临床表现[11]。

()定位于lp36，全长约24 kb，编码帕金森相关去糖化酶DJ-1蛋白[12]，DJ-1蛋白可作为抗氧化蛋白参与氧化应激反应，可调节磷酸酶和张力同源物活性(PTEN)参与细胞凋亡[5]。基因具有11种突变，突变后具有肌张力障碍等病理特征[13]。

()定位于12pll,2-ql13.1，全长约144 kb，编码富含亮氨酸的重复激酶2-LRRK2蛋白[14]。LRRK2属于Roco家族，含有RAS蛋白结构域及GTPase激酶结构域等[5]，通过磷酸化作用参与神经可塑性、自噬囊泡运输，在机体运动调控中发挥生物学作用。突变可上调机体吞噬压力，导致P62异常表达，自体吞噬囊泡及脂褐质颗粒异常聚集[15]。

()定位于lp36，呈常染色体隐性遗传，全长约26 kb，可编码由1180个氨基酸组成的ATP酶阳离子转运13A2蛋白(ATP3A2)[16]。ATP13A2蛋白在细胞内阳离子稳态及维持运动神经元完整性方面发挥生物学作用。此外，也可在转录和翻译后水平调节自噬–溶酶体降解途径[17]。基因突变可导致溶酶体–蛋白降解途径缺陷，并导致Kufor-Rakeb综合征的发生[18]。

()定位于2p13.1，编码丝氨酸蛋白激酶HTRA2蛋白[7]，定位于内质网的HTRA2蛋白通过与丝裂原活化蛋白激酶14的末端剪接形式相互作用在蛋白质降解中发挥作用，定位于线粒体的HTRA2蛋白通过与杆状病毒序列结合而在细胞凋亡中发挥作用。基因突变可导致蛋白质异常聚积累、线粒体功能障碍及细胞凋亡障碍[19]。

()位于22q13.1[7]，编码催化磷脂脂肪酸释放的A2磷脂酶(PLA2G6)，该蛋白参与磷脂重塑，对细胞膜稳态、线粒体完整性和信号传导具有重要意义。突变可损伤线粒体结构和线粒体呼吸链完整性，降低ATP合成水平，此外，也可诱发Ca2+失衡并进一步导致自噬功能障碍[5,18]。

2 PARK基因家族在不同骨骼肌肌病中的调控作用

2.1 炎症性肌病

2.1.1 包涵体肌炎

包涵体肌炎(inclusion body myositis, IBM)是以散发性和家族形式发生的慢性炎症性肌病，50岁以上人群为高发，具有肌纤维炎症浸润、特异性空泡变性、淀粉样β前体蛋白聚集、指屈肌及股四头肌无力等病理特征，可造成吞咽困难及行走能力丧失等并发症[20,21]，包涵体肌炎病人10年的生存率为10%～90%[22]。虽然目前已有包涵体肌炎相关研究的报道，然而其发病机制尚不清晰，需要进一步探索。及在包涵体肌炎的发生发展中发挥作用。PARK1是包涵体肌炎的风险因子[23]，对包涵体病人肌纤维进行免疫组织化学染色及电镜观察后发现，PARK1蛋白异常聚集在病人坏死肌纤维、包涵体及神经–肌肉接头突触后结构域，PARK1蛋白可能通过与淀粉样β前体蛋白(amyloid β precursor protein, AβPP)结合，刺激其异常聚集而在肌纤维空泡变性及包涵体形成中发挥作用[24]。PARK2参与调控骨骼肌蛋白降解而发挥生物学作用。对包涵体病人骨骼肌活检后发现PARK2存在于病人肌纤维中，PARK2蛋白可能通过泛素化PARK1及AβPP蛋白，抑制包涵体形成而发挥有益作用，然而由于PARK2表达水平有限以及包涵体肌病的多病因性，因而PARK2尚无法抑制肌病的形成[25]。另外，PARK2在骨骼肌线粒体稳态平衡中也发挥重要作用，小鼠全身性敲除基因后，骨骼肌细胞对鱼藤酮和羰基氰化物3-氯苯腙等有毒物质更加敏感而出现线粒体稳态失衡等现象，而小鼠全身性过表达后，原代肌细胞增加了对毒性物质的耐受性而促进细胞线粒体稳态的平衡[26]。作为抗氧化剂，在机体氧化应激防御系统中发挥作用。对包涵体肌炎病人骨骼肌中基因及蛋白表达水平分析后发现，以高度氧化形式、高度表达在病人骨骼肌线粒体中，通过向线粒体移位，发挥抗氧化作用而发挥有益作用[27]。靶向包涵体的降解、增强氧化应激防御、保护肌细胞线粒体功能可能是包涵体肌炎的治疗策略。

2.1.2 病毒性肌炎

病毒性肌炎由病毒引起，可分为急性、亚急性及慢性3种病程，临床表现为肌肉疼痛、肿胀、肌无力、免疫失调、细胞溶解等[28]。其中，脓毒血症引发的肢体肌肉无力会永久性影响患者肌肉功能，导致患者活动受限，生活质量下降。研究发现，受损和功能失调的线粒体异常积累是脓毒症肌肉功能障碍的主要发病原因[28]。作为线粒体自噬通路中重要的调控因子，可易位到去极化的线粒体，启动线粒体自噬，进而清除功能失调的线粒体。骨骼肌过表达可抑制脓毒诱导的线粒体功能损伤作用，可通过增加肌细胞线粒体含量及相关酶活性而改善线粒体功能，通过抑制氧化应激及细胞凋亡而改善肌细胞功能，通过PARK6PARK2非依赖性线粒体自噬通路清除受损线粒体而协同保护骨骼肌健康[29]。因此，靶向线粒体自噬可能是脓毒性肌炎的一种治疗策略。

表1 PARK家族在骨骼肌肌病的调控作用

2.2 肌源性肌萎缩

肌源性肌萎缩是骨骼肌自身营养不良介导的包含肌无力及肌肉质量下降等病理特征的肌病，能够影响患者生活质量及增加死亡风险[30,31]。肥胖、糖尿病等代谢性肌病、长期卧床、骨折等均可出现导致不同程度肌源性肌萎缩的发生。目前，除运动辅助治疗外，尚缺乏有效的治疗药物。

2.2.1 泛素–蛋白酶体系统

骨骼肌营养代谢可由蛋白质合成及降解水平决定，当蛋白质降解速率大于合成速率便会导致肌肉自身营养代谢不良。泛素–蛋白酶体系统(ubiquitin- proteasome system, UPS)作为骨骼肌蛋白质降解及更新的主要路径，对肌源性肌萎缩肌病发生发展尤为重要。研究发现，PARK2介导的线粒体自噬是激活蛋白酶体活性必需的刺激因子，骨骼肌特异性敲除基因能够抑制去神经肌萎缩小鼠疾病的发生发展[30]。体外C2C12细胞也进一步证实，线粒体自噬的过度积累导致肌管细胞出现萎缩现象[32]。PARK7是一种多功能的抗氧化应激蛋白，可通过调控丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)/泛素连接酶通路而在肌萎缩中发挥作用。全身性敲除小鼠的原代骨骼肌细胞呈现肌纤维横截面积缩小，肌萎缩标志物基因、表达水平升高，激活丝裂原蛋白激酶MAPK及应激激活蛋白激酶磷酸化水平升高等现象，而对C2C12细胞肌营养不良模型过表达能够缓解肌萎缩症状[33]。调控PARK2或PARK7介导的泛素–蛋白酶体系统可能是肌萎缩的治疗方向。

2.2.2 线粒体脂质代谢

骨骼肌线粒体脂质代谢紊乱也会导致肌萎缩的发生[34]。PARK14是一种可与线粒体内膜结合的磷脂酶，参与线粒体脂质代谢重塑，维护细胞膜稳态、线粒体完整性而在肌源性肌萎缩中发挥作用。全身性敲除可导致小鼠骨骼肌线粒体肿胀、脂质过氧化及氧化应激水平增加，最终导致骨骼肌线粒体结构及功能障碍，骨骼肌脂质代谢紊乱，肌力下降等肌萎缩病理特征，此外，全身性敲除也可通过下调骨骼肌保护性前列腺素水平而损伤骨骼肌功能[35]。

2.2.3 PI3K-AKT-mTOR通路

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3- hydroxykinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)-哺乳动物雷帕霉素(mammalian target of rapamycin, mTOR)是正向调控骨骼肌蛋白质合成的经典通路，广泛存在于多种细胞中，参与调控细胞核糖体合成、蛋白质翻译等多种生物学过程而在肌源性肌萎缩发生发展中发挥作用[36]。骨骼肌特异性敲除基因能够增加小鼠比目鱼肌纤维面积，作为mTORC1间接负向调控因子，PARK5通过上调mTORC1抑制因子PRAS40 (proline-rich Akt substrate of 40 kDa，PRAS40)降低蛋白质合成效率而发挥作用[37]。

促进骨骼肌再生也是改善肌萎缩的方案之一。作为复杂而动态的组织，骨骼肌具有极强的更新及再生能力。当肌肉受损或发生退化时，肌卫星细胞被激活，并在多种转录因子的调控下增殖、分化、融合为肌纤维，进而促进骨骼肌的生长、维持和再生。肌源性分化因子(myogenic differentiation, myoD)作为转录激活剂，可与肌源性因子5 (myogenic factor 5, Myf5)共同作用促进肌细胞向成肌细胞分化。肌细胞生成素基因()通过促进骨骼肌特异性靶基因转录而在骨骼肌分化及肌肉萎缩中发挥作用，体外C2C12细胞的实验发现，也可通过上调myoD及表达水平而发挥有益作用[38]。

2.3 衰老导致的肌肉减少症

肌肉减少症是一种退行性肌病，与年龄的增长相关，具有肌肉质量及功能下降等病理特征，会进一步增加机体残疾、虚弱甚至死亡等风险[39]。随着全球人口老龄化的日益加重，肌肉减少症已成为重要的健康问题。研究发现，受损线粒体的异常积累能够促进肌肉减少症的发生发展，而选择性去除受损线粒体的自噬反应对于肌肉减少症的防治具有重要的作用。注射PARK2腺相关病毒上调老龄小鼠骨骼肌表达水平可上调骨骼肌线粒体含量及酶活性，抑制氧化应激、肌细胞凋亡水平，改善肌肉质量和力量[40]。此外，也有研究发现及基因可通过去泛素化作用改善衰老相关的肌肉减少症。衰老会导致小鼠及果蝇中泛素化的线粒体异常积聚，上调泛素化的线粒体蛋白降解水平，最终影响骨骼肌的质量及功能，而PARK6PARK2通路可通过线粒体自噬清除衰老肌肉中泛素化的线粒体来维持骨骼肌功能，延长寿命[41]。PARK2及PARK6作为E3泛素连接酶，能够将泛素转移到线粒体外膜靶标上，降解细胞内功能失调的线粒体[42～45]，可能是防治肌肉减少症的潜在靶标。

2.4 神经源性肌病

2.4.1 神经–肌肉接头

神经–肌肉接头作为运动神经元轴突末梢定位在骨骼肌肌纤维上的接触位点，接收来自神经纤维发送的收缩信号并通过突触间递质将信号传递给肌纤维，并最终辅助肌纤维完成有效收缩。神经–肌肉接头能够维持肌肉紧张，抑制肌肉萎缩。作为神经–肌肉接头传递神经信息的重要媒介，乙酰胆碱递质过度积累或功能障碍均会导致神经肌肉接头肌病的发生。PARK1作为突触核蛋白家族成员，在胆碱能神经末梢表达[46]，可能参与神经–肌肉接头功能的调控。全身性敲除能够导致神经–肌肉接头乙酰胆碱的异常积累，降低小鼠运动学习能力及诱导肌病的发生[47～49]，可能通过调控神经–肌肉接头中乙酰胆碱水平而在神经源性肌病中发挥作用[50]。靶向神经–肌肉信号传递的完整性可能是神经–肌肉接头肌病的治疗策略。

2.4.2 共济失调

共济失调是由肢体协调平衡失调而导致的步态不稳、运动障碍、肌张力受损等病理性特征的神经系统疾病，目前缺乏共济失调的特效治疗。研究者对共济失调小鼠骨骼肌转录组分析后发现，基因在共济失调小鼠肌肉中高表达，可能通过参与泛素–蛋白酶体途径介导肌纤维蛋白质降解而发挥作用[51]。基因突变会导致Kufor-Rakeb综合征发生，并伴有肌肉共济失调等临床特征，具有四肢痉挛性瘫痪等临床表型，对一例28岁Kufor- Rakeb综合征女性病人骨骼肌组织进行电镜观察后发现，患者肌肉中存在包涵体–脂色素沉积并可能包含线粒体ATP合酶或溶酶体鞘脂激活蛋白，基因可能通过参与调控自噬体沉积或线粒体障碍生物学过程而介导神经肌肉共济失调肌病[52]。调控肌纤维降解、线粒体自噬可能是共济失调肌病的治疗方向。

2.4.3 脊髓性肌萎缩症

脊髓性肌萎缩症是一类由基因纯合子缺失所致的脊髓前角运动神经元退行性病变，并伴有肌萎缩及肌无力临床特征的致死性神经遗传性肌病，随着患者发病时间的延长及病程的发展，最终会发展为骨骼和脊柱的变形，并导致身体功能的进一步丧失。分析脊髓性肌萎缩病人及小鼠运动神经元转录组数据后发现，是运动神经元肌病病理学的修饰剂，上调表达水平能够增加小鼠体重，改善脊髓性肌萎缩小鼠神经肌肉接头异常症状，改善运动神经元疾病，延长寿命[53]。

2.5 线粒体肌病

线粒体是调控骨骼肌细胞的重要细胞器，参与能量代谢通路的调节，活性氧的信号传导，肌细胞钙稳态及肌细胞凋亡的调节。线粒体功能紊乱会损伤骨骼肌功能，并进一步导致相关肌病的发生，维持线粒体数量及功能对于骨骼肌健康至关重要。

2.5.1 骨骼肌与线粒体自噬

线粒体自噬对于骨骼肌内线粒体功能的维持具有重要作用，骨骼肌内线粒体自噬能力受损，会导致线粒体功能障碍并进一步导致肌肉质量及功能下降。研究发现，全身性敲除基因小鼠骨骼肌线粒体呼吸功能受损并进一步损伤肌肉力量[54]。基因突变果蝇具有线粒体形态及功能缺陷、肌肉细胞死亡、飞行肌组织变性等表型，且线粒体功能异常先发于骨骼肌组织变性，PARK6在PARK2上游通过调控线粒体动力学维持线粒体功能健康及骨骼肌组织完整性[55]。

2.5.2 骨骼肌与线粒体能量代谢

线粒体作为细胞的能量工厂，能够在多种酶的作用下通过消耗糖类、脂类和氨基酸等营养物质产生三磷酸腺苷供机体需要[56]。线粒体能量代谢对于骨骼肌健康具有重要作用。编码的UCHL1蛋白是一种去泛素酶，主要在氧化型肌纤维中表达，可通过去泛素化作用稳定肌纤维中蛋白而发挥生物学作用，骨骼肌中特异性敲除小鼠能够降低氧化型肌纤维数量及活性，损伤骼肌耐力水平，抑制骨骼肌线粒体氧化磷酸化相关蛋白降解，上调转运蛋白热休克蛋白60表达可能是影响骨骼肌功能潜在的作用路径[57]。

2.5.3 骨骼肌与线粒体氧化应激

活性氧生成超出机体抗氧化防御水平会导致氧化应激的发生，而线粒体作为活性氧的主要来源场所，是氧化应激的第一层攻击场所，如果得不到有效的清除，便会损伤肌肉功能。增强骨骼肌线粒体抗氧化防御系统，减少线粒体活性氧的产生对于骨骼肌功能的保护具有重要作用。体外L6肌细胞实验表明，抑制骨骼肌细胞的凋亡，降低肌细胞内活性氧的形成以及增强线粒体膜电位可能是其发挥抗氧化作用的潜在分子机制[58]。PARK7作为细胞氧化应激反应的调节剂，可通过促进去活性氧相关线粒体酶表达，稳定线粒体抗氧化蛋白的有效转录调节剂核因子红系2相关因子而发挥抗氧化作用。全身性敲除小鼠肌肉钙离子稳态失衡，肌肉收缩能力下降，进行谷胱甘肽抗氧化剂治疗后能够回补上述表型[59]。然而在肥胖及糖尿病等能量过剩型疾病中，发挥了不同的生物学作用。能量过剩情况下，敲除基因在活性氧水平刺激下诱发线粒体解偶联作用，促进WARBURG样代谢重编程，促进骨骼肌糖酵解水平增加骨骼肌能量消耗水平[60]。

2.5.4 骨骼肌与线粒体缺陷

除线粒体自噬、线粒体能量代谢及线粒体氧化应激之外线粒体相关研究统称为线粒体缺陷性肌病。当染色体上或基因突变便会导致早发型帕金森病的发病且伴有骨骼肌张力障碍等病理特征。研究发现，突变诱发的骨骼肌线粒体结构缺陷可能是早发型帕金森病人肌肉细胞凋亡、骨骼肌变性及运动能力障碍等临床表现潜在的分子机制[61]，通过对病人肌肉活检的形态学分析发现，缺失细胞色素C肌纤维的异常积累、线粒体过度衰老可能是病人骨骼肌临床表现潜在的分子机制[62]。基因突变果蝇重现了基因突变的肌肉表型，具有间接飞行肌变性及运动能力退化等病理特征，进一步分析研究发现，主要在上游发挥线粒体完整性保护的作用[63]。基因突变通过线粒体异常，细胞凋亡增加导致肌张力下降等肌病表型的形成[64]。

2.6 肌营养不良

2.6.1 杜氏肌营养不良(Duchenne)

杜氏肌营养不良是由编码肌营养不良蛋白dystrophin发生突变而引起的X性染色体遗传性疾病，一般3～5岁开始发病，具有进行性肌无力等临床症状，严重时会导致行走能力丢失、呼吸和心脏衰竭而死亡[65,66]。骨骼肌细胞内钙离子平衡对于杜氏肌营养不良肌病具有重要意义。非选择性钙离子通道是介导钙离子平衡的关键调控因子，由钙离子存储消耗通道(store-operated channels, SOC)或质膜牵拉调控。研究发现，杜氏肌营养不良病人萎缩肌肉中基因编码的PLA2G6蛋白高表达，进一步研究发现，PLA2G6蛋白通过活化SOC通道，促进钙离子的内流，肌细胞内钙离子异常积累进一步导致杜氏肌营养不良疾病的发生。抑制基因表达能够抑制杜氏肌营养不良小鼠肌纤维中钙离子过度内流，可能是杜氏肌营养不良的药物治疗靶点[67,68]。

2.6.2 心脏毒素诱导的肌损伤

心脏毒素来源于眼镜蛇毒腺中，可引起肌肉组织坏死、肌膜断裂、肌纤维快速溶解等病理特征，因而常被用于肌肉损伤及进行性肌营养不良的疾病模型构建。肌卫星细胞是具有较强自我更新能力的成体干细胞，可在运动或肌纤维受损等刺激条件下增殖并分化为成肌细胞参与受损骨骼肌结构及功能的恢复。线粒体自噬在肌细胞分化及融合过程中具有关键作用[69]，线粒体自噬相关基因可通过上调肌源因子表达、调控线粒体动力学和自噬通量在肌肉再生及肌细胞分化中发挥重要作用[70]。

3 结语与展望

自发现以来，PARK家族一直是研究热点，其在帕金森等神经退行性疾病调控中发挥的关键作用已逐步被揭示，但在骨骼肌肌病中的功能和分子机制却所知较少。骨骼肌功能及健康受到线粒体质量控制、骨骼肌蛋白质合成与降解平衡及神经肌纤维相关信号传递等多个生物学过程调控，PARK家族在其中扮演着关键角色(图1)。PARK家族参与淀粉样β前体蛋白聚集及降解而在包涵体肌炎中发挥有益功能，参与泛素–蛋白酶体系统而在肌源性肌萎缩中发挥作用，维持神经–肌肉乙酰胆碱平衡而在神经源性肌病中发挥作用，参与线粒体自噬、线粒体功能维持及发挥抗氧化作用而在病毒性肌炎、线粒体肌病中发挥作用。

图1 PARK基因家族参与调控骨骼肌肌病

虽然有关PARK家族在骨骼肌肌病发生发展研究的数据在日益增长，但目前主要集中在、、少量基因类型，且研究仍局限在已知的分子调控机制尚无进一步研究。PARK家族在骨骼肌肌病发生发展调控的研究仍处于起步阶段，尤其、在肌病作用研究更是寥寥无几，未来的研究应借助基因组测序、转基因动物、体外双荧光报告系统等分子生物学研究方法深入了解骨骼肌肌病发病机制，为人们对于骨骼肌肌病的认识提供一个新角度，也可为骨骼肌疾病的临床诊断和防治提供新的研究方向。

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The roles of PARK gene family in myopathy

Shuang Zhang, Shanshan Guo, Ruwen Wang, Renyan Ma, Xianmin Wu, Peijie Chen, Ru Wang

The causative gene family of Parkinson's disease, PARK, plays important roles in the regulation of skeletal myopathy and is also involved in multiple biological processes, such as the modification of motor neurons, the transmission of nerve signals at the nerve-muscle junction, the regulation of skeletal muscle energy metabolism and mitochondrial quality, and the expression of myogenesis factors. PARK gene family regulates skeletal muscle mass, functions through a multi-level regulatory system, and plays a key role in the occurrence and development of skeletal myopathy. In this review, we summarize the structural characteristics, functions, and research of the PARK gene family in skeletal myopathy, providing a theoretical foundation and future research direction for in-depth study of the molecular mechanism for skeletal myopathy and giving references to further study on the role of PARK family in the development, the pathology, clinical diagnosis, and treatment of skeletal myopathy.

PARK gene family; inclusion body myositis; infective myositis; atrophy; duchenne; skeletal muscle injury; mitochondrial myopathy

2022-04-11;

2022-05-13;

2022-06-06

国家重点研发计划(编号：2020YFA0803800)，国家自然科学基金委面上项目(编号：31971097)，上海市“科技创新行动计划”优秀学术/技术带头人计划(编号：21XD1403200)，中国上海前沿运动与代谢健康科学研究基地以及中医代谢疾病多学科交叉创新团队项目(编号：ZYCXTD-D-202001)资助[Supported by the National Key R&D Program of China (No. 2020YFA0803800), the National Natural Science Foundation of China (No. 31971097), Shanghai Academic/technology Research Leader of the Shanghai Science and Technology Innovation Program (No. 21XD1403200) and the Construction Project of High-Level Local Universities in Shanghai and Multidisciplinary Cross-innovation Team of Metabolic Diseases in Chinese Medicine (No. ZYYCXTD-D-202001)]

张爽，在读博士研究生，研究方向：运动人体科学。E-mail: zhangshuang1194@126.com

陈佩杰，博士，教授，博士生导师，研究方向：运动康复。E-mail: chenpeijie@sus.edu.cn

王茹，博士，教授，博士生导师：运动、营养与代谢疾病康复。E-mail: wangru@sus.edu.cn

10.16288/j.yczz.22-105

(责任编委: 宋质银)