菲吉乐科：“减抗替抗”浪潮中辟新路

文/本刊记者 郑茂典

“刚翻过了几座山，又越过了几条河，崎岖坎坷怎么它就这么多……”4月的黔东大地，正沐浴在春天的气息里，作为噬菌体研究工作的90后科研工作者胡怿林正在野外采集样本，虾场、猪圈、牧场各种腥臭的气味、崎岖的道路对于胡泽林已经习以为常。在菲吉乐科还有很多像胡泽林一样的90后研究员们，在困境中前行，在逆境中创新，通过不懈的努力，助力我国健康科研创新发展。

洁净的生产车间

菲吉乐科（中国）生物科技有限公司是专业从事噬菌体及其应用研究的生物农业公司，在国家相关政策的支持下，菲吉乐科农业噬菌体从研发到成果转化初见成效 ，作为特别顾问的中国工程院院士、中国现代分子病毒学奠基人侯云德院士，更对菲吉乐科农业噬菌体给予了高度评价与认可，“希望在国家政策引领下，菲吉乐科要充分发自身优势，通过不断科研攻关，助力国家‘减抗替抗’战略，为农业健康和食品安全保驾护航。”

随着养殖业的快速发展，细菌性疾病与日俱增，抗生素为细菌性疾病的防控做出了巨大贡献。但由于过分依赖抗生素及滥用现象的发生，细菌耐药性、药物残留和肠道菌群失衡等棘手问题也随之而来，给养殖业带来严重的损失。“全球每年消耗的抗生素总量90%用在了食源动物身上，致使细菌耐药性和药物残留等问题日益突出。动物体内残留的抗生素不仅会影响到动物的生长繁殖与生产性能的发挥，而且会降低畜禽水产品的品质，对动物性食品质量造成极大的影响，还会给公共卫生安全与人类健康埋下隐患。”全国兽药残留专家委员会委员卜仕金表达过对滥用抗生素的担忧。

为此我国寻找一种新型的抗生素替代品势在必行。一方面在“减抗/替抗”相关技术上进行探索和储备，另一方面正在依法依规合理科学地使用抗生素。2016年8月，国家卫生计生委、发展改革委等14个部门联合印发《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)》；2016年11月农业部颁布了《禁止硫酸黏菌素用于动物促生长》公告；2016年6月，最后一个硫酸链霉素农药登记证过期，国家停止生产农用硫酸链霉素；2017年6月，农业部发布《全国遏制动物源细菌耐药行动计划(2017-2020年)》……为应对动物源细菌耐药挑战，提高兽用抗菌药物科学管理水平，保障养殖业生产安全、食品安全、公共卫生安全和生态安全，2020年，我国已全面禁止在饲料中添加促生长类抗生素。

研究人员选取了相关病料进行噬菌体菌株的分离筛选工作

科研成果形成产品，进行包装后运往全球各地

从“闻风丧胆”到“相伴相生”

用噬菌体来治疗细菌性疾病在全球已有百年的历史，我国发布的《全国遏制动物源细菌耐药行动计划（2017-2020年）》则已把噬菌体明确列为抗生素替代品。噬菌体因其“高效杀菌，安全无残留”的特点，是目前无抗及减抗养殖中理想的抗生素替代品。大量研究表明：噬菌体专杀细菌，是一种对动物健康有益的活的微生物制剂，且每种细菌都有其相应的噬菌体天敌。

菲吉乐科收购了美国知名的噬菌体企业Omnilytics，也从那里学习了很多噬菌体研发经验。青出于蓝，而胜于蓝，菲吉乐科南京技术攻关团队立足本土国情，库存中98%以上噬菌体都来源于本土，对于中国本土致病菌的裂解能力更好；其次，根据我国实际应用场景与情况，开发了专利常温保护剂，大大提升了噬菌体产品在常温条件下的保藏时间；同时，攻关团队开发了一套噬菌体的纯化技术，产品不含培养基成分，使用起来更加清洁，使用后不会产生二次污染，非常适合我国集约化家禽养殖场。对此，侯云德院士也对菲吉乐科团队攻关研发的噬菌体成果给予了高度认可。他认为噬菌体作为细菌的天敌，是遏制动物源细菌耐药，解决抗生素滥用问题的有力武器，是人类健康和食品安全的有力保障。

噬菌体的研发工作需要持久攻关，团队靠着“结硬寨，打呆仗”的锲而不舍精神逐一攻克。大肠杆菌的噬菌体分离相对容易，但是想分离到能对致病性大肠杆菌裂解率超过95%的噬菌体就有一定难度了，在开始研发的3年里，菲吉乐科大肠杆菌噬菌体的配方对细菌库中的大肠杆菌的裂解率仅有30%—40%，距离成果所需的95%以上的裂解率存在着巨大的差距。

研发人员并没有气馁，寻找各种解决办法，“噬菌体并非‘寻寻觅觅寻不得’，相反，它在我们生活中较为常见，通常噬菌体与细菌‘相伴相生’。” 攻关团队负责人徐旭凌博士介绍，“其常见于细菌群落中，在泥土中、动物内脏中你都能发现它的身影，海洋更是噬菌体的‘温床’，所以我们一定要从细菌源着手。”于是，研发团队组建了攻关小组，北到黑龙江冻土带，南到海南椰树林，西到新疆大沙漠，东到福建大海边，在祖国各地采集各种各样可以分离大肠杆菌噬菌体的样品，包括污水、土壤、粪便、动物内脏，甚至人的口水、尿液、粪便。经过不懈的努力，终于将大肠杆菌噬菌体的裂解率提高到了98%。如今，该项成果已经在日本、韩国、东南亚、印度形成了应用体系。

农畜抗菌 “利刃”出击

噬菌体与抗生素皆是对抗细菌的“利刃”，百年来，人类都未停止过对它们的研究。随着研究的深入，噬菌体的功用也更多地被开发出来，医疗、农业、食品……不一而足，小小的噬菌体在食物系统中扮演了越来越重要的角色。

噬菌体能补足抗生素在某些方面的“短板”。如果将抗生素比做拥有大范围杀伤力的“炮弹”，那噬菌体则是训练有素的狙击手，只会定向清除对人体有害的细菌。理论表明，噬菌体具有“自医性”，农业从业者需要提供一定数量的噬菌体，才能使噬菌体到达动物病灶，精准杀灭靶标致病菌。发挥作用后，作为活性生物制剂的它，还能灵活调整自身数量，在农畜领域应用是不错的选择。

动物肠道的屏障功能包括物理、化学、免疫和生物四个部分，当任何一部分受损均可导致肠道屏障功能受到损害，从而严重影响到动物的健康水平及生产性能表现。因此在实际养殖生产过程中，由于动物肠道经常会受到病原细菌的侵害，从而引发多种肠道疾病及全身性感染，所以高效控制肠道细菌感染被认为是保护动物肠道的第一道屏障，这也让噬菌体在农畜业上的应用，揭开了神秘“面纱”。

“噬菌体研发出的相关成果是一种天然且安全的杀菌剂，主要应用在作物科学，动物健康和食品安全等领域，农业部也在寻找各种环保的替代品来取代有害的化学药品和抗生素。目前团队大约有11类成果正在开发与应用，其中大部分是抗生素的直接替代品。”菲吉乐科农业健康首席执行官张万玉说。

抗生素残留是食品安全监管的重点关注问题，2020年饲料端和养殖端已全面“禁抗”“限抗”。经过不断研发与改进，菲吉乐科的噬菌体成果在猪、家禽、水产和反刍动物等领域应用效果已经得到认可，如家禽噬菌体就能很好的替代在家禽养殖过程中的抗生素，目前国内一批家禽养殖龙头企业已开始大范围使用该项成果，如温氏、新希望等。目前团队拥有农业方面噬菌体研究和开发的发明专利和应用专利高达50多项，并将噬菌体的种质资源收集、生物学特征研究、生产、应用形成一套标准化“组合拳”。