胆道支架联合引流管置入125I粒子条治疗恶性梗阻性黄疸

沈海洋，周中华，宋 浩，李 倩，宁 一，张 杰，于友涛*

(1.中国人民解放军总医院第四医学中心介入放射科，2.放射科，北京 100037)

恶性梗阻性黄疸(malignant obstructive jaundice, MOJ)常见于胰头癌、胆管癌及壶腹部肿瘤等造成胆管受压的疾病，而该类疾病根治性手术机会仅为20%，且患者预后差[1-2]。经皮肝穿刺胆管引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD)可建立引流胆汁的外通道或内外联合通道，有助于解除胆道梗阻、减轻黄疸、恢复肝功能。胆道支架可保留胆汁进入肠道的生理通道而广泛用于临床，但肿瘤进展可致胆道支架闭塞，影响远期疗效[1-2]。近年来，125I粒子近距离放射治疗(放疗)已广泛用于治疗各种晚期恶性肿瘤，且有助于延长胆道支架通畅期及患者生存期[3-6]。本研究观察胆道支架植入+引流管置入125I粒子条治疗MOJ的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年3月—2020年3月35例于中国人民解放军总医院第四医学中心接受胆道支架植入+引流管置入125I粒子条的MOJ患者，男16例、女19例，年龄39～77岁，平均(61.6±9.6)岁；高位梗阻21例，低位梗阻14例；术前均接受肝、肾功能和凝血检查而未接受其他治疗；其中胆管细胞癌21例，[包括低位胆管癌6例、肝门部胆管癌15例(Bismuth-Corlette Ⅰ型 4例、Ⅱ型7例、Ⅲ型2例、Ⅳ型2例)]，胰腺癌5例，壶腹癌3例，肝门部转移癌(原发灶为结肠癌2例、乳腺癌1例)3例，原发性肝癌、胃癌淋巴结转移及胆囊癌各1例。本研究经院伦理委员会批准。患者术前均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 主要材料及仪器125I粒子(北京原子高科股份有限公司)，长(4.50±0.50)mm、直径(0.80±0.05)mm，放射性活度25.9～29.6 MBq(0.7～0.8 mCi)，半衰期60.1天，主要发射35.5 keV γ射线；粒子植入枪(北京天航科霖科技发展有限公司)。裸自膨式金属胆道支架(南京微创医学科技有限公司)，长4～8 cm，直径8 mm。

1.2.2 操作方法 由1名具有3年以上独立介入操作经验的副主任医师完成操作。术前分析CT和/或MRI资料，发现右肝管梗阻时，将进针点设定于右侧腋中线第10～11肋间；遇左肝管梗阻/胆总管梗阻/大量腹腔积液时，选择剑突下左侧入路(引流管固定于剑突下以方便活动)，将进针点设定于前正中线剑突下2～4 cm、偏左侧2～4 cm近左侧肋弓下缘处。

嘱患者仰卧于数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)设备的检查床，以穿刺点为中心进行常规消毒、铺巾。于超声(Philips HD7，C5-2探头，频率2.0～5.0 MHz)引导下以18G穿刺针穿刺扩张胆管，经透视下造影证实穿刺成功后，引入0.035inch导丝，确认狭窄部位和长度后植入胆道支架。退出支架输送器，保留导丝，并沿导丝引入8.5F胆道引流管，将襻形头端或直头端置于支架内；根据狭窄段长度(L)选择125I粒子数量(N)：N=L/4.5+4[1]，并制作粒子条：剪断PTCD引流套件中的3F细软管，加热封闭其前端后，通过粒子仓将一定数量的125I粒子依次装入细软管中，使粒子条长度与狭窄段相同，以2.6F微导管或导丝填充3F细软管未置粒子部分，最后以螺丝帽拧紧、封闭末端；经引流管将制备的粒子条推送至狭窄段。对梗阻严重或术中出血明显者先期放置引流管引流，待胆红素明显下降或引流管未见明显血性胆汁后择期进行胆道支架植入+粒子条置入；对胆道支架植入后仍存在明显狭窄者，先以球囊扩张再放置粒子条。术后常规给予保肝及抗感染等对症治疗。2～3个月后拔除125I粒子条；对肝内病灶复发或进展者可长期留置125I粒子条，每2～3个月定期更换。见图1。

1.3 术后随访 术后1周及1个月复查肝、肾功能及血常规，之后每隔2～3个月复查肝功能及上腹部增强 CT或MRI。记录术前和术后总胆红素(total bilirubin, TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)及谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)变化；根据术后1个月生化指标评估疗效[5]：TBIL≤20 μmol/L且 GPT≤50 U/L为显著有效，TBIL及GPT下降幅度均>1/2术前值、且TBIL>20 μmol/L或GPT>50 U/L为有效，TBIL及GPT无明显下降或下降幅度≤1/2术前值为无效。

图1 高位梗阻MOJ患者，女，63岁，胆管细胞癌，胆道支架植入+125I粒子条置入(13枚粒子) A.术前腹部冠状位增强CT图示胆管肿瘤侵犯肝总管及胆总管上段(两箭之间)； B.术中造影图示胆道支架植入前肝总管下段及胆总管上段狭窄范围(两箭之间)； C.术中造影图示经引流管(红箭)将粒子条(黑箭)置于胆道支架(黄箭)内； D.术后2个月腹部冠状位增强CT图示胆道支架及引流管位置均与术中造影所见相符，胆管肿瘤明显缩小(箭)

记录21例胆管细胞癌术前及术后肿瘤标志物CA199及35例术后支架通畅时长(植入胆道支架至再次出现梗阻/黄疸或随访截止日期的时间间隔)、并发症及生存期(确诊MOJ至患者死亡或随访截止日期的时间)。随访截止日期为 2021年3月 31 日。

1.4 统计学分析 采用 SPSS 17.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的连续型变量，组间行t检验；以中位数(上下四分位数)表示不符合者，组间行Wilcoxon符号秩检验。采用χ2检验比较计数资料。绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用log-rank法进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

35例均成功植入胆道支架及胆道引流管并放置125I粒子条(每例8～16枚粒子)；术中未见明显出血、胆道逆行性感染及胰腺炎等严重并发症。对2例Bismuth-Corlette Ⅳ型肝门部胆管癌中的1例分别于左、右肝管各植入1枚胆道支架，另1例因肝左叶几乎被肿瘤占据仅于右肝管植入1枚胆道支架；对余33例均于MOJ狭窄处植入1枚胆道支架。

术前与术后1周及1个月，TBIL、DBIL、GPT及GOT差异均有统计学意义(P均<0.05，表1)。术后16例显著有效、19例有效；高、低位梗阻总显著有效率分别为38.10%(8/21)及57.14%(8/14)，差异无统计学意义(χ2=1.228，P=0.268)。见表2。

表1 胆道支架植入+125I粒子条置入术前与术后MOJ患者肝功能比较(n=35)

表2 高位与低位MOJ患者胆道支架植入+125I粒子条置入术后疗效(例)

随访截止时共对26例更换了粒子条，其中19例更换1次、7例更换2次，均未发生放射剂量累积过高而致胆管破溃及穿孔等；35例支架通畅时长(7.83±2.02)个月，高、低梗阻患者支架通畅时长分别为(7.24±1.97)及(8.71±1.82)个月，差异有统计学意义(t=-2.237，P=0.032)；21例(高位梗阻12例、低位梗阻9例)死于肿瘤或肺部感染等相关并发症；术后生存期(14.06±4.78)个月，其中高、低位梗阻患者生存期分别为(13.14±4.88)及(15.43±4.43)个月，差异无统计学意义(P=0.69，图2)。21例胆管细胞癌患者术后1个月CA199为(226.89±98.46)U/ml，较术前[(256.99±97.25)U/ml]降低(t=3.166，P=0.005)。

图2 胆道支架植入+125I粒子条置入术后MOJ患者生存曲线

3 讨论

相比胆道外引流，植入胆道支架可使胆汁流入肠道，减少体液丢失、降低电解质紊乱发生率，避免皮肤引流口感染风险，有助于改善生活质量；但恶性肿瘤侵袭性生长可造成胆道支架梗阻、闭塞，故需在植入胆道支架的同时控制肿瘤生长。125I为微型放射源，主要持续发射γ射线，通过破坏肿瘤细胞核DNA而使其凋亡。相比单纯植入胆道支架，联合植入胆道支架和125I粒子可延长MOJ患者生存期[3-4,6]；将125I粒子制成粒子条置于MOJ肿瘤与胆道支架之间可抑制肿瘤生长，延长患者生存期及支架通畅时长[5-6]。

胆管壁肿瘤受125I辐射剂量不均，如粒子侧胆管壁肿瘤受辐射剂量远大于对侧胆管壁肿瘤，但此类肿瘤可因局部辐射剂量过多而增加该处胆管壁局部破溃、穿孔风险。ZHU等[7]研发的可装载125I粒子的新型胆道支架有望解决辐射剂量均匀度问题，但如果肿瘤直至粒子半衰期仍未得到有效控制，则无法更换125I粒子。置入粒子条时，通常将125I装载于塑料管内，再经胆道支架将塑料管外压于胆管壁；装载粒子的塑料管可影响胆道支架与胆道壁之间的贴合，造成胆道支架或粒子条移位[6]；且125I粒子属于异物，必要时应予回收。本课题组在引流管中放置粒子条解决了以上问题，将粒子条置于胆道轴心，使支架周边均匀接受粒子照射，且不影响支架与胆管壁贴合，同时解决了粒子回收问题，但可因胆道受压及狭窄较严重而致支架张开不良。

ZHU等[7-8]发现，置入125I粒子条2周可使胆管上皮细胞变性、坏死、脱落；置入2个月后，受损胆管上皮几乎全部修复。基于上述研究结果，结合125I粒子半衰期(59.43天)，本研究选择留置125I粒子条2～3个月后予以拔除，对肝内病灶复发或进展者则长期留置125I粒子条并每2～3个月予以更换，以保证新发病灶接受足够放疗剂量；截止随访终止日，均未发生放射剂量累积过高而致胆管破溃及穿孔等情况。

胆道支架联合支架外压粒子条治疗MOJ的术后支架通畅时长和患者生存期分别为226～322天及194～3 370天[1,5-7,9]。周传国等[10]以胆道支架联合外压125I粒子条治疗恶性肝门区胆管梗阻，术后支架通畅时长和患者生存期分别为(192.94±28.59)天及(201.83±27.50)天。CHEN等[8,11]报道术后支架通畅时长10.2～12.0个月，患者中位生存期11个月。本研究35例支架通畅时长(7.83±2.02)个月，患者生存期(14.06±4.78)个月。

本组低位梗阻患者术后支架通畅时间及生存期均大于高位梗阻患者，原因可能在于对胆总管下端梗阻便于重复叠加支架或以球囊扩张；而当高位梗阻且肿瘤控制不理想、特别是合并侵犯肝管时，常需穿刺多条胆道进行引流，导致患者生活质量降低。

综上，胆道支架植入+引流管置入125I粒子条对胆道受压及狭窄不严重的MOJ患者疗效较佳；但本研究样本量小，且缺乏与其他治疗方法的比较，有待进一步完善。