艾司氯胺酮全程镇痛在糖尿病足截肢患者中的应用效果

毛海飞 梅楷波 汪启明 刘芳兰

1.江西省上饶市人民医院麻醉科，江西上饶 334000；2.江西医学高等专科学校，江西上饶 334000

根据《中国糖尿病足防治指南》定义，糖尿病足为糖尿病患者踝关节以远的皮肤及其深层组织破坏，常合并感染或下肢不同程度动脉闭塞，严重可累及肌肉和骨组织[1]，临床常行外科手术治疗，严重者需行截肢手术[2]。幻肢痛是截肢手术后常见并发症，是指患者在肢体截除后仍感觉截除肢体存在且伴随疼痛的现象[3]，发病率高达50%以上，持续时间个体差异较大，部分患者可转化为慢性疼痛持续数年， 有较大身心负担，严重降低生活质量[4]。 临床镇痛多采用阿片类药物，但其不良反应明显，促使镇痛制剂研发[5]。艾司氯胺酮是手性环己酮衍生物， 近年来广泛应用于临床，有研究显示其具有较好镇痛效果，有助于减少术后镇痛药物使用[6]。本研究将艾司氯胺酮作为糖尿病足截肢术患者全程镇痛药物， 探究其对术后幻肢痛的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月至2021年9月上饶市人民医院收治的40 例行糖尿病足截肢术患者作为研究对象，按随机数字表法分为试验组（n=20）和空白组（n=20）。试验组中，男11 例，女9 例；年龄55～74 岁，平均（63.17±1.04）岁；糖尿病足病程1～4年，平均（2.56±0.41）年。 空白组中，男12 例，女8 例；年龄56～75 岁，平均（63.89±2.01） 岁； 糖尿病足病程2～3年， 平均（2.45±0.87）年。 两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：①年龄≥18 岁；②因糖尿病足在上饶市人民医院行全麻下截肢术；③美国麻醉医师协会分级Ⅰ～Ⅱ级[7]；④患者及其家属对研究知情同意。 排除标准：①存在药物禁忌证；②长期使用镇痛、镇静药物及药物成瘾史；③合并青光眼、颅内压增高、冠心病及严重精神疾病。

1.2 方法

两组患者均术前禁食禁饮8 h， 进入手术室后常规监测生命体征、吸氧，均采用气管插管全身麻醉，术中以静脉注射麻醉维持。

麻醉诱导前，试验组静脉泵注盐酸艾司氯胺酮注射液（江苏恒瑞股份有限公司，国药准字H20193336，产品批号：201101）0.1 μg/kg，空白组泵注等量的生理盐水。

空白组采用咪达唑仑注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H10980025，产品批号：191202）0.05 mg/kg，枸橼酸芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20003688，产品批号：201003）3 μg/kg，丙泊酚注射液（北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字J20040122，产品批号：191204）2 mg/kg，罗库溴铵注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20093186，产品批号：200302）0.8 mg/kg 进行麻醉诱导；试验组采用咪达唑仑注射液0.05 mg/kg，盐酸艾司氯胺酮注射液0.2 mg/kg，丙泊酚注射液2 mg/kg，罗库溴铵注射液0.8 mg/kg 进行麻醉诱导。 两组患者诱导完成后均在可视喉镜下行气管插管。

监测患者脑电双频率指数值处于40～60；空白组以丙泊酚注射液4 mg/（kg·h）， 注射用盐酸瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司， 国药准字H2003019，产品批号：190501）0.2 μg/（kg·min）麻醉维持；试验组以丙泊酚注射液4 mg/（kg·h）， 盐酸艾司氯胺酮注射液0.2 mg/（kg·h）麻醉维持。

手术结束后送麻醉复苏室观察，待患者清醒后拔除气管导管，确定无异常后送回病房。 两组患者均采用静脉自控镇痛，空白组处方为枸橼酸芬太尼注射液1 mg+盐酸右美托咪定注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20090248）200 μg+生理盐水稀释至100 ml，持续2.5 ml/h，负荷剂量2 ml，单次追加量2 ml，锁定时间15 min；试验组处方为盐酸艾司氯胺酮注射液100 mg+盐酸右美托咪定注射液200 μg+生理盐水稀释至100 ml，持续2.5 ml/h，负荷剂量2 ml，单次追加量2 ml，锁定时间15 min。

1.3 观察指标及评价标准

①麻醉前15 min（T0）、术后24 h（T1）、48 h（T2）取患者5 ml 外周静脉血于无菌离心管内保存静置，打开离心机，离心半径10 cm，设置3000 r/min，离心10 min，取上层血清用全自动生化仪检测C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、皮质醇（cortisol，Cor）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tu mor necrosis factor-α，TNF-α）、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）；②用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+；③统计T1、T2的镇痛泵有效按压次数， 用视觉模拟评 分法[8]（visual analogue scale，VAS）评估患者疼痛；④统计术后不良反应； 术后6 周用McGill 疼痛问卷简表[9]（short-form McGill pain questionnaire，SF-MPQ）评估患者疼痛，用汉密尔顿焦虑量表[10]（Hamilton anxiety scale，HAMA）评估患者焦虑，统计术后幻肢痛发生率；⑤术后3 个月电话回访患者满意度。

SF-MPQ：该量表包括疼痛分级指数（pain rating index，PRI）、当前疼痛指数（present pain intensity，PPI）和VAS；PRI 分为感觉11 条目、情感4 条目，每条目选项由无至重计0～3 分；PPI 将疼痛分为6 个等级，得分范围0～5 分，0 分表示无痛，5 分表示极为痛苦；VAS 将疼痛分为11 个等级， 得分范围0～10 分，0 分表示无痛，10 分表示剧痛。 得分与疼痛正相关。

HAMA：该量表共14 条目，每条目选项由无症状到症状严重计0～4 分，得分范围0～56 分，得分与焦虑正相关。

满意度：采用自制满意度问卷，本问卷将满意度分为10 个程度，得分1～10 分，归为非常满意、一般满意、不满意三个等级，1～4 分为不满意，5～7 分为一般满意，8～10 分为非常满意， 总满意度=（非常满意+一般满意）例数/总例数×100%。 本问卷Cronbach′s α 系数为0.714。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时间点应激反应指标的比较

两组患者T0时的CRP、Cor、IL-6、TNF-α、IFN-γ比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；T1、T2时，两组患者的CRP、Cor、IL-6、TNF-α、IFN-γ 均高于T0时，而试验组的CRP、Cor、IL-6、TNF-α、IFN-γ 均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者不同时间点应激反应指标的比较（±s）

表1 两组患者不同时间点应激反应指标的比较（±s）

注 与同组T0 时比较，aP＜0.05；CRP：C 反应蛋白；Cor：皮质醇；IL-6：白细胞介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子α；IFN-γ：γ-干扰素

组别 CRP（mmol/L） Cor（nmol/L） IL-6（pg/ml） TNF-α（pg/ml） IFN-γ（pg/ml）试验组（n=20）T0 T1 T2空白组（n=20）T0 T1 T2 4.85±1.33 22.14±5.86a 25.37±5.41a 225.61±57.58 305.42±75.37a 265.13±49.87a 57.23±17.64 68.85±21.87a 71.42±22.61a 42.19±9.87 50.42±12.93a 56.58±17.12a 23.85±3.47 40.73±9.48a 42.33±3.46a t 两组T0 时比较值P 两组T0 时比较值t 两组T1 时比较值P 两组T1 时比较值t 两组T2 时比较值P 两组T2 时比较值5.16±1.07 27.34±4.82a 35.15±7.19a 0.812 0.422 3.065 0.004 4.861＜0.001 233.84±60.89 356.95±69.34a 345.33±57.14a 0.439 0.663 2.250 0.030 4.729＜0.001 55.52±17.73 83.77±19.88a 91.76±21.17a 0.306 0.761 2.258 0.030 5.869＜0.001 43.47±10.49 59.63±13.32a 73.61±16.39a 0.397 0.693 2.219 0.033 3.213 0.003 24.26±3.61 49.89±10.32a 53.94±9.88a 0.366 0.716 2.923 0.006 4.960＜0.001

2.2 两组患者不同时间点免疫抑制指标的比较

两组患者T0时的CD3+、CD4+、CD8+比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；T1、T2时，试验组患者的CD8+低于空白组，CD3+、CD4+高于空白组，差异有统计学意义（P＜0.05）；T1、T2时， 两组患者的CD3+、CD8+均低于T0时， 试验组T1时CD4+低于T0时，T2时CD4+高于T0时，空白组T1、T2时CD4+低于T0时，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者不同时间点免疫抑制指标的比较（%，±s）

表2 两组患者不同时间点免疫抑制指标的比较（%，±s）

注 与同组T0 时比较，aP＜0.05

组别 CD3+ CD4+ CD8+试验组（n=20）T0 T1 T2空白组（n=20）T0 T1 T2 65.85±10.34 59.94±6.87a 62.46±7.31a 35.42±9.82 32.25±5.34a 36.09±7.53a 30.52±4.34 23.62±3.34a 20.81±2.42a t 两组T0 时比较值P 两组T0 时比较值t 两组T1 时比较值P 两组T1 时比较值t 两组T2 时比较值P 两组T2 时比较值66.32±10.42 53.16±5.41a 55.15±4.32a 0.143 0.887 3.467 0.001 3.850＜0.001 36.09±8.75 26.18±3.14a 29.98±5.12a 0.228 0.821 4.382＜0.001 3.001 0.005 30.24±4.13 27.47±3.15a 25.77±2.61a 0.209 0.836 3.750 0.001 6.323＜0.001

2.3 两组患者不同时间点疼痛及镇痛泵使用的比较

两组患者T2时的VAS 评分均高于T1时，镇痛泵有效按压次数均少于T1时， 差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组患者T1、T2的VAS 评分均低于空白组，有效镇痛泵按压次数少于空白组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者不同时间点疼痛及镇痛泵使用的比较（±s）

表3 两组患者不同时间点疼痛及镇痛泵使用的比较（±s）

注 与同组T1 时比较，aP＜0.05；VAS：视觉模拟评分法

组别 VAS（分）T1 T2镇痛泵有效按压次数（次）T1 T2试验组（n=20）空白组（n=20）t 值P 值2.89±0.97 3.85±1.26 2.700 0.010 3.25±1.13a 4.34±1.42a 2.686 0.011 4.73±1.52 7.01±2.59 3.395 0.002 5.64±2.02a 9.11±2.93a 4.361＜0.001

2.4 两组患者术后不良反应发生情况的比较

试验组术后出现恶心1 例，不良反应总发生率为5.00%（1/20）；空白组出现头晕、恶心各3 例、呕吐1例，不良反应总发生率为35.00%（7/20）。 试验组不良反应发生率低于空白组，差异有统计学意义（Fisher精确检验，P=0.044）。

2.5 两组患者术后幻肢痛及焦虑情绪的比较

试验组术后6 周的PRI、VAS、PPI、HAMA 均低于空白组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。试验组患者术后发生幻肢痛2 例， 发生率为10.00%（2/20）；空白组发生术后发生幻肢痛8 例， 发生率为40.00%（8/20），试验组术后幻肢痛发生率低于空白组，差异有统计学意义（χ2=4.800，P=0.028）。

表4 两组患者术后幻肢痛及焦虑情绪的比较（分，±s）

表4 两组患者术后幻肢痛及焦虑情绪的比较（分，±s）

注 PRI：疼痛分级指数；VAS：视觉模拟评分法；PPI：当前疼痛指数；HAMA：汉密尔顿焦虑量表

组别 PRI VAS PPI HAMA试验组（n=20）空白组（n=20）t 值P 值3.56±1.02 6.35±1.74 6.186＜0.001 0.75±0.34 1.39±0.56 4.369＜0.001 0.31±0.17 0.65±0.22 5.469＜0.001 13.14±2.76 17.12±3.68 3.869＜0.001

2.6 两组患者满意度的比较

试验组患者术后3 个月的满意度高于空白组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者满意度的比较[n（%）]

3 讨论

艾司氯胺酮是氯胺酮右旋对映异构体[11]，主要作用于NMDA 受体， 同时结合阿片类受体、 单胺类受体、 类胆碱能受体在内多种作用位点且亲和力较高，具有镇痛、镇静、麻醉等作用，是临床应用广泛的麻醉药物[12]。

本研究将艾司氯胺酮应用于糖尿病足截肢术患者全程镇痛中，结果显示，试验组患者T1、T2的VAS评分均低于空白组， 有效镇痛泵按压次数少于空白组，不良反应发生率低于空白组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示艾司氯胺酮有较好围手术时期镇痛效果，且不良反应较少。 艾司氯胺酮具有神经递质抑制作用，能阻碍神经递质的再摄取，可通过与中枢神经系统NMDA 受体非竞争性结合以减缓神经兴奋，达到镇痛效果，而且其含有多个作用位点，与其他麻醉剂协同效果较好。 此外，空白组患者采用阿片类麻醉剂，易产生恶心、呕吐等不良反应，而艾司氯胺酮安全性较好，不良反应较少，同时其具有阿片类受体作用位点，可减缓阿片药物耐受[13]。

手术是伴随创伤的一种治疗方式，其造成的损伤可激发机体CRP、Cor 等含量的增加而导致机体进入应激状态，或影响患者血流动力、呼吸等方面，对手术顺利进行造成阻碍[14]。本研究结果显示，T1、T2时，试验组的CRP、Cor、IL-6、TNF-α、IFN-γ 均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示应用艾司氯胺酮全程镇痛能减缓手术带来的应激反应，分析是因为艾司氯胺酮具有神经递质抑制作用，能阻碍神经递质的再摄取，阻滞神经冲动降低中枢神经敏感性以减缓患者应激[15]。 此外，T1、T2时，试验组患者的CD8+低于空白组，CD3+、CD4+高于空白组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示应用艾司氯胺酮能减缓免疫抑制作用。早有研究提示免疫抑制常与应激及炎症反应有关[16]，手术过程中机体受到刺激以促进炎症因子释放、机体进入应激状态，常见阿片类麻醉剂可抑制巨噬细胞功能以发挥免疫抑制作用，而艾司氯胺酮具有较好抗炎、减缓应激的效果，可知其是通过调节炎症因子释放以减缓免疫抑制。

截肢患者术后常并发幻肢痛，其发病率可达50%～90%[17]，严重影响身心健康。 本研究结果显示，试验组术后6 周的PRI、VAS、PPI、HAMA 均低于空白组，试验组术后幻肢痛发生率低于空白组， 差异有统计学意义（P＜0.05），提示应用艾司氯胺酮全程镇痛降低截肢术后幻肢痛发生率。 疼痛可使脊髓后角C 纤维上的突触过度活跃， 引发长时程增强是疼痛转化为慢性疼痛， 而应用艾司氯胺酮则能有效抑制长时程增强， 通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体减缓中枢神经敏感化，进而控制慢性疼痛。 此外，结果中试验组HAMA 得分低于空白组， 说明艾司氯胺酮有助于减缓负面情绪。 截肢患者术后常面临行动不便，可使患者陷入负面情绪而降低生活质量， 艾司氯胺酮能通过雷帕霉素途径激活、 前额皮质突触产生等多种机制发挥改善负面情绪的作用， 并且其近年来在应用于抑郁症治疗取得较好成果[18]。 最后，术后3 个月试验组患者满意度高于空白组，差异有统计学意义（P＜0.05）， 可能是与艾司氯胺酮有较好镇痛效果且不良反应较少有关。

综上所述， 在糖尿病足行截肢术患者中使用艾司氯胺酮全程镇痛，能减缓围手术期应激反应、免疫抑制，有较好镇痛效果，可减少术后镇痛剂用量且能预防术后幻肢痛发生， 对改善患者负面情绪有积极作用。