利伐沙班在导管相关性血栓治疗中的有效性及安全性

董水林，黄 冲，廖智斌，范亚维, ，李 韬，王 伟，王 其

1华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心血管外科，湖北 武汉 430030

2华中科技大学同济医学院附属同济医院护理学系，湖北 武汉 430030

中心静脉通路装置在临床上需要静脉化疗及静脉营养支持的患者中广泛使用[1]，常见的中心静脉通路装置包括中心静脉导管（central venous catheter，CVC）、经外周置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）和输液港。导管相关性血栓是血管置管后常见的并发症之一，其可导致导管功能障碍，增加导管感染风险，严重者可因血栓脱落而危及生命[2-3]。现有指南均不推荐在血栓形成后常规拔除导管，若导管仍需使用，可在抗凝治疗下继续保留并正常应用于临床治疗中[4-7]。但目前缺乏足够的临床研究指导导管相关性血栓抗凝药物的选择，多数指南推荐低分子肝素作为初始及首选抗凝药物[4,8]。直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulant，DOAC），如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯等，具有口服用药方便、依从性高等特点。随着临床证据的积累，多个指南逐渐将利伐沙班等直接口服抗凝药物列为肿瘤患者静脉血栓治疗的一线用药或首选用药[9-10]，但DOAC在导管相关性血栓中应用的研究尚较缺乏。鉴于此，本研究旨在探讨导管相关性血栓患者保留导管期间的抗凝治疗方案，以分析DOAC利伐沙班在导管相关性血栓患者中的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2021年9月华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的导管相关性血栓患者的临床资料。纳入标准：年龄＞18岁；使用中心静脉导管装置（CVC、PICC、输液港），且经超声诊断导管相关性血栓。排除标准：活动性出血；有明显的出血倾向：血小板计数＜60×109/L，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）＞16 s（正常12~13 s），活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）＞50 s（正常30~40 s），纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）＜2 g/L（正常2~4 g/L）；因其他基础疾病正在使用抗凝药物或者抗血小板药物；严重的肝肾功能障碍（血清肌酐清除率＜30 ml/min）；未经控制的严重高血压（收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。根据纳入与排除标准，最终纳入168例导管相关性血栓患者，其中，50例血栓累及颈静脉，59例血栓累及锁骨下静脉，55例血栓累及上臂静脉（腋静脉、肱静脉、头臂及贵要静脉），4例血栓累及上腔静脉。根据治疗方法的不同将患者分为3组，低分子肝素组（n＝52，给予依诺肝素、低分子肝素钠或低分子肝素钙皮下注射治疗）、利伐沙班组（n＝48，给予利伐沙班口服治疗）、桥接组（n＝68，使用低分子肝素后桥接为利伐沙班）。3组患者年龄、性别、基础疾病等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 3组患者的临床特征

1.2 治疗方法

低分子肝素组皮下注射依诺肝素、低分子肝素钠或低分子肝素钙，80~100 AXaIU/kg，每日2次。利伐沙班组前3周口服利伐沙班15 mg，每日2次，3周后改为20 mg，每日1次。桥接组先使用低分子肝素，用量与低分子肝素组一致，之后因各种原因如肝素诱导的血小板减少症、注射部位血肿、不能耐受注射疼痛及个人意愿等停用，桥接为利伐沙班20 mg，每日1次，口服。抗凝疗程为自发现导管相关性血栓日起，直至导管拔除，若导管拔除时抗凝疗程不足3个月，应继续抗凝治疗至3个月。

1.3 观察指标及判定标准

比较3组患者抗凝治疗期间的主要临床有效性评估指标（导管功能保留率、血栓复发或进展）和安全性评估指标（大出血、重要器官出血、临床相关的小出血）[11-12]。导管功能保留率指导管满足临床治疗需要期限后再拔除的保留率。血栓复发或者进展指上肢血栓症状（肿胀、疼痛、皮肤青紫等）加重，彩色多普勒超声提示血栓较治疗前进展，或者出现临床怀疑的症状性肺栓塞，并进一步经肺动脉计算机断层扫描血管成像（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）确认。大出血指致死性出血或血色素24 h内至少下降2 g/dl或需要输血。重要器官出血指如颅内或累及中枢神经系统的出血。临床相关的小出血指不符合以上出血标准，不需要特殊处理或仅需要停药或减量观察的出血。

1.4 随访

所有患者均随访至导管拔除，拔管前常规行上肢静脉彩超检查，评估血栓情况后再停止抗凝治疗。记录3组患者导管留置期间的并发症发生情况，并予以相应合理的治疗。

1.5 统计学方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用非参数Kruskal-Wallis检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Z检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 主要临床有效性评估指标的比较

低分子肝素组、利伐沙班组、桥接组患者导管使用时间分别为（61.56±9.21）、（65.24±8.30）、（64.75±8.81）d，差异均无统计学意义（P＞0.05）。低分子肝素组1例患者导管因失功（无法输液）而拔除，桥接组1例患者因导管感染而拔除，低分子肝素组、利伐沙班组、桥接组患者功能导管保留率分别为98.08%（51/52）、100%（48/48）、98.53%（67/68），差异均无统计学意义（P＞0.05）。在抗凝过程中仅桥接组1例患者上肢水肿加重，经超声评估血栓有增多进展，并在抗凝的同时将导管拔除；其他患者均未发现血栓复发或进展，3组患者均未发生肺栓塞事件。

2.2 安全性评估指标的比较

3组患者均无大出血事件发生，7例发生临床相关的小出血事件，包括血尿4例，黑便1例，牙龈出血2例，其中低分子肝素组3.85%（2/52）、利伐沙班组4.17%（2/48）、桥接组4.41%（3/68），3组患者小出血事件发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。7例患者均经停药及相应治疗后恢复。桥接组68患者中，1例出现了明显的血小板减少，考虑肝素诱导的血小板减少症，经停药并更换为利伐沙班抗凝后恢复；21例因不能耐受注射部位疼痛而选择更换利伐沙班；8例因注射部位多皮下发血肿；38例因皮下注射不方便及个人意愿而更换。

2.3 随访情况

3组患者拔管前行常规上肢血管彩色多普勒超声检查，未见血栓37例，其中低分子肝素组为23.08%（12/52），利伐沙班组为25.00%（12/48），桥接组为19.12%（13/68）；血栓范围稳定或减小99例，其中低分子肝素组为57.69%（30/52），利伐沙班组为54.17%（26/48），桥接组为63.24%（43/68）；血栓增多但无临床症状32例，其中低分子肝素组为19.23%（10/52），利伐沙班组为20.83%（10/48），桥接组为17.65%（12/68），差异均无统计学意义（P＞0.05）。所有患者导管均顺利拔除，拔管前后3组患者均无肺栓塞事件发生。

3 讨论

导管相关性血栓是中心静脉导管装置最常见的并发症之一，在长期留置中心静脉导管的患者中，导管相关性血栓的发生率在儿童中可达50%，在成年人群中可达66%[13]。导管相关性血栓的形成与诸多因素相关，如穿刺时的血管损伤、血流瘀滞状态，导管材料、直径、位置，肿瘤因素、输液用药等[7]。导管相关性血栓能引起长期的血管并发症，可导致中心静脉导管功能障碍，甚至可因血栓脱落而危及患者生命，同时也增加导管置入后的感染风险[2]。

目前指南均不推荐在发生血栓后常规拔除导管，若患者治疗仍然需要该导管，可在抗凝治疗下继续保留并正常用于临床治疗，且至少抗凝治疗3个月[4-5]。目前缺乏足够的临床研究指导导管相关性血栓抗凝药物选择，其治疗方案主要参照下肢深静脉血栓形成治疗[6,14]，常使用低分子肝素和DOAC。因缺乏不同抗凝方案的直接对比，目前低分子肝素仍作为导管相关性血栓的首选抗凝药物，尤其是在肿瘤患者中[6,15]，后续也可使用华法林作为长期抗凝治药物[8]。但华法林可能与一些化疗药物及食物相互干扰，当血小板减少时更难调整药量[8,15]。而低分子肝素需要皮下注射用药，不方便长期使用，且易发生注射部位疼痛、肝素诱导的血小板减少症以及骨质疏松等并发症。本研究中，桥接组68例患者因各种原因（疼痛、皮下血肿、注射不方便及个人意愿）停用低分子肝素而更换利伐沙班。直接口服抗凝药物已经被推荐为深静脉血栓的一线用药，在肿瘤患者中也取得了较好的有效性及安全性[9-10]。其优势在于口服固定剂量，与其他药物及食物相互影响较少，不需常规抽血监测。但目前关于使用DOAC治疗导管相关性血栓的数据较少，尚缺乏大样本的随机对照研究。

Catheter研究中使用低分子肝素和华法林治疗保留导管的导管相关性血栓，无导管因无法输液或者血栓进展而拔除，无血栓复发，大出血率约为4%[16]。Catheter2研究进一步分析了利伐沙班治疗70例导管相关性血栓的肿瘤患者，结果显示，3个月的功能导管保留率为100%，静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）复发率1.43%，12.9%的患者有出血事件（7例大出血事件，4例小出血事件）[17]。本研究结果显示，3组患者的功能导管保留率、出血事件发生率均无统计学差异，提示在导管相关性血栓治疗中，直接口服抗凝药物与低分子肝素相比，具有相当的有效性及安全性。Fan等[18]的研究发现，与标准治疗组（低分子肝素及华法林，n＝40）相比，利伐沙班组（n＝44）能快速缓解PICC相关血栓，且不增加出血风险。Laube等[19]的回顾性研究发现，使用利伐沙班治疗83例导管相关性血栓患者，仅3例（3.6%）患者因导管失功拔管，大出血率约为2.4%，小出血率约为1.2%。而在一项采用DOAC治疗61例上肢深静脉血栓形成患者的多中心回顾性研究中，未观察到血栓复发、大出血事件发生[20]。有研究对比了阿哌沙班（n＝63）、利伐沙班（n＝39）与低分子肝素及华法林（n＝108）在治疗上肢静脉血栓中的应用效果，大出血率、VTE复发率均无差异[21]。

本研究为单中心回顾性研究，样本较小且缺乏随机对照，随访时间较短，对患者的长期影响未知。随着中心静脉导管装置的使用日益增多，导管相关性血栓成为临床工作中常见的问题。未来需要更多的前瞻性研究来进一步证实DOAC在导管相关性血栓中的应用疗效及安全性。

综上所述，利伐沙班治疗导管相关性血栓的效果较好，具有较低的出血风险和较高的功能导管保留率。