糖尿病合并心力衰竭的诊治进展

门衡仝,贾彦青,王 娟 (.天津市北辰医院内分泌科，天津 00400；.天津市北辰医院心内科，天津 00400；.天津市北辰区小淀社区卫生服务中心，天津 00400)

随着人口老龄化的进展及生活水平的提高，各种慢性疾病的患病率逐年升高，已成为严重的公共健康问题,糖尿病(DM)的发病人数增加尤为显著。据2019年国际糖尿病联盟(IDF)统计，目前全球约有4.63亿DM患者[1]。我国成人DM患病率约达9.8%，患病人口约有1.3亿，为DM患病人口第一大国[2]。DM是心血管疾病的独立危险因素，心血管疾病是DM慢性并发症中致死的主要原因。DM患者的心血管发病风险较非DM患者增加1倍[3]。心力衰竭(HF)是常见的心血管疾病，为心血管疾病的终末期，患病率在不断上升，据统计全球的患病人数超过2 600万，为另一种严重的公共健康问题[4]。HF是多种原因导致心脏结构和(或)功能异常、导致心室收缩和(或)舒张功能障碍而出现的一组临床综合征，其主要病因包括心肌损害、心脏负荷异常、心律失常，其中原发性心肌损害是导致HF最主要的原因。HF按发生发展时间分为急性HF和慢性HF。按照左心室射血分数(LVEF)分为LVEF降低的HF(HFrEF，LVEF<40%)；LVEF保留的HF(HFpEF，LVEF>40%)[5]。临床中DM和HF常合并存在，二者相互恶化。DM合并HF患者早期可无明显临床症状，多在检查时发现心脏结构和功能异常，致中晚期表现出舒张性HF的临床症状。研究显示，DM患者HF发病率为9%～22%，明显高于非DM患者[6]。无论对于DM或非DM患者，随着糖化血红蛋白(HbA1c)的升高，HF风险明显升高[7]。合理的控制血糖有重要意义，但血糖控制并非越低越好，研究发现低血糖和更高的心血管事件和死亡风险相关[8]。

1 DM相关HF的发病机制

DM合并HF的病理机制复杂，目前尚未完全明确，仍需要进一步研究。现认为与心肌电生理紊乱，心肌能量代谢异常，RAAS系统及自主神经功能失调关系较大。

1.1心肌电生理紊乱：心肌细胞内Na+及Ca2+浓度影响心肌兴奋的收缩耦合， DM患者在长期高血糖影响下可导致体内氧自由基增多，氧自由基可引起心肌细胞的兴奋收缩耦合紊乱。高血糖可导致心肌细胞内Na+含量增加，通过Na+/Ca2+交换导致肌浆网内Ca2+水平增加，引起线粒体内Ca2+水平下降，从而诱导氧化应激的发生。Ca2+、Na+的变化是HF的早期驱动因素，可导致心脏的收缩功能异常[9-10]。

1.2心肌能量代谢异常:心脏的正常搏动需要消耗大量的能量，为保障心肌的能量供给，心肌细胞需要利用多种代谢底物作为能量来源，如葡萄糖、脂肪酸、酮体、氨基酸等。2型糖尿病(T2DM)患者早期主要发病机制为胰岛素抵抗(IR)，IR可导致能量代谢途径改变。有研究显示IR也参与HF的发病过程[11]。DM患者因IR导致葡萄糖氧化供能减少，为保证心肌细胞的能量供应，心肌细胞增加了脂肪酸氧化利用。但由于脂肪酸利用率低，在氧化供能过程中需要增加对氧的需要量，进一步导致氧自由基产生增加，造成心肌细胞脂质蓄积和脂毒性[12]。同时氧自由基增加还可致心肌细胞胶原沉积和心肌纤维化[13]。DM患者因IR可增加酮体生成量，酮体也是心肌能量代谢的重要底物，研究显示，在HF患者中酮体B羟丁酸作为能量来源可有效改善血流动力学[14]。

1.3自主神经功能紊乱:DM患者可有不同程度的自主神经功能受损，心脏自主神经常受累及，其是心血管疾病的重要危险因素[15]。主因IR和血糖控制不佳导致交感神经过度激活，迷走神经功能减弱[16]。研究显示，自主神经功能紊乱是HF发病率及死亡率增加的重要原因[17]。

1.4肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活:HF与RAAS系统关系密切，当RAAS系统激活时肾素、血管紧张素升高，导致血管内皮功能下降，血管收缩，增加心脏后负荷；醛固酮升高引起水、钠潴留，增加心脏前负荷，二者共同引起HF进展加重[18]。同时醛固酮升高可引起胰岛B细胞损伤，还可引起IR增加，影响葡萄糖代谢[19-20]。

2 DM合并HF的药物治疗

2.1改善生活方式是治疗前提，在密切监测血糖基础上调整降糖药物：如一种降糖药物不能有效控制血糖，可以用不同作用机制的药物进行联合治疗，同时需要关注不同药物联合使用的安全性。DM和心血管疾病关系密切，研究表明，适当的血糖控制可以有效降低HF等心血管疾病引起的再住院率及死亡率[21]。降糖药物的心血管安全性日益受到重视，新型降糖药物上市前均需要进行心血管结局试验(CVOT)，以了解降糖药物的疗效及心血管安全性。随着新型降糖药物的研究发现，以钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂为代表的降糖除降糖作用外，还具有改善HF住院率及死亡率作用，为HF的治疗提供了新的方向。目前临床常用降糖药物包括以下几种。

2.1.1二甲双胍：二甲双胍是传统降糖药物的代表，其用药灵活，可与其他所有降糖机制不同的药物进行联合使用，目前仍是T2DM患者的一线治疗药物，尤其适用于超重或肥胖患者。妊娠期妇女、急性应激状态或慢性疾病急性期、代谢性酸中毒、严重肾功能不全[估算eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)]等患者禁止使用。主要不良反应是胃肠道反应及长期口服可能导致维生素B12下降。因二甲双胍上市早，未进行心血管结局试验，但大量临床研究表明，二甲双胍对心血管结局是中性的。同时也有研究证实，二甲双胍可以降低HF患者的死亡率，可用于HF稳定期患者，但急性及失代偿性HF期不建议使用[22]。

2.1.2SGLT-2抑制剂：SGLT-2抑制剂是一种新型的降糖药物，主要通过肾脏机制降低血糖。生理情况下肾小球每日滤过约180 g葡萄糖，这些葡萄糖大部分可以通过肾小管进行重吸收，肾小管重吸收葡萄糖主要取决于近曲肾小管上SGLT-2活性，该类药物可以抑制SGLT-2活性，增加尿糖排泄而降低血糖，其降糖作用不依赖胰岛素浓度[23]。SGLT-2抑制剂除降糖作用外，还具有心血管获益，尤其对于HF的防治有显著益处。研究显示，SGLT-2抑制剂可降低EF，减低HF住院率及死亡率，且对非DM患者同样有效[24-27]。新近研究发现SGLT-2抑制剂对HFpEF患者同样获益[28]。其改善心血管事件结局的主要机制首先是减轻心脏负荷，SGLT-2抑制剂通过抑制葡萄糖的重吸收，使管腔中渗透压升高，促进组织间液渗透到肾小管而增加尿液排泄，同时还可以抑制Na+的重吸收，起到排钠利尿，减轻心脏前负荷作用；相较于传统利尿剂，SGLT-2抑制剂主要减少组织间液中的水，不会加重组织灌注不足[29-31]。其次可以改善心肌能量代谢，心肌能量代谢异常是HF发生的重要原因，SGLT-2抑制剂可以增加以酮体β羟丁酸为主的心肌能量底物的利用，而改善心肌的能量代谢[12，14]。除上述作用外SGLT-2抑制剂还可以通过调节心肌细胞离子通道，控制血压，减少尿蛋白，减轻体重等多种作用起到心血管获益[32]。

2.1.3胰高糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂：GLP-1受体激动剂可增加GLP-1活性，GLP-1由肠道L细胞分泌可依照血糖浓度调控胰岛素分泌，并可抑制胰高血糖素分泌，临床中可与二甲双胍、SGLT-2抑制剂联合使用。研究发现GLP-1受体激动剂除降糖作用外，也具有心血管保护作用，通过与安慰剂对比，该类药物不能降低HF的住院风险，但可降低HF导致的死亡风险[33-35]。

2.1.4二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂：DPP-4抑制剂主要包括维格列汀、西格列汀、阿格列汀、沙格列汀、利格列汀，可通过调节GLP-1和GIP水平控制血糖。DPP-4抑制剂通过改善血管内皮细胞功能，减轻心肌炎症等作用达到心血管获益。研究显示，沙格列汀可增加HF住院风险，不建议HF患者应用沙格列汀[36]。

2.1.5其他类降糖药物：磺脲类药物及胰岛素均具有良好的控制血糖作用，但无明显心血管保护作用；噻唑烷二酮类药物也具有良好的降糖疗效，但已被证实可增加HF风险，对于HF患者不建议使用。

2.2HF的治疗目标是缓解临床症状，提高生活质量，减少HF再住院率，降低死亡率：传统治疗方案包括去除诱因，限制水、钠的摄入，扩血管，利尿，强心，针对血压、血糖、血脂等危险因素的综合治疗。通过对新型降糖药物的研究发现，许多新型降糖药物兼具保护心脏作用。常用传统药物如下：①利尿剂:适用于有水钠潴留的患者，可有效降低容量负荷，缓解HF症状，有效利尿剂是HF治疗的基础和关键[37]。袢利尿剂效果优于噻嗪类利尿剂，痛风患者不建议应用。托伐普坦对顽固性水肿及低钠血症患者效果较好[38]。主要不良反应为电解质紊乱、肾功能异常、高尿酸血症。②肾素-血管紧张素抑制剂(ACEI/ARB/ARNI):此类药物可降低HF患者的死亡率，如无禁忌均建议使用[39]。血管神经性水肿、妊娠、双侧肾动脉狭窄患者禁用，应用期间需要监测肾功能及电解质。应用ACEI干咳不耐受者可改用ARB类药物。研究发现，ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦可改善HFpEF患者的心脏结构和功能[40]。③β受体阻滞剂:可改善HF症状，减少再住院率及死亡率。心源性休克、Ⅱ度以上房室传导阻滞、急性支气管哮喘不建议使用。同时应用该类药物有可能掩盖低血糖事件。④醛固酮受体拮抗剂:在应用ACEI/ARB、β受体阻滞剂同时联合醛固酮受体拮抗剂，可降低死亡率和HF再住院风险[41]。对血肌酐>221 μmoL/L或eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)及高钾血症患者禁用。⑤其他：如伊伐布雷定、洋地黄类药物，扩血管药物均可根据患者临床症状酌情使用。

3 总结及展望

随着我国逐步进入老龄化社会，各种慢性疾病的患病率逐渐增多，对家庭及社会造成了沉重的负担，慢性疾病已成为严重的公共健康问题。DM和HF是常见的慢性疾病，近年来发病率显著增多，发病年龄趋于年轻化，严重威胁人民的生命健康。DM是HF的独立危险因素，HF是DM导致死亡的主要原因。两者的病理机制复杂，也存在相互交叉，容易形成恶性循环，但二者的发病机理尚未完全清楚，目前认为与DM导致的心肌细胞的电生理紊乱，心肌的能量代谢异常等有关。近年来，在降糖药物的研发中对心血管结局日益受到重视。SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂等新型降糖药物兼具降糖和心血管保护，有效减少了DM合并HF患者的住院率及死亡率，减轻了患者及社会的经济负担。但这些药物的具体作用机制及其他领域的作用仍有待进一步研究。