聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子在妇科恶性肿瘤化疗中的临床应用

尹亚楠 (天津市河西医院，天津 300202)

宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌作为妇科三大恶性肿瘤，严重影响全世界女性的健康，而当前针对三大恶性肿瘤的治疗还是以手术辅以放化疗的治疗方式为主[1-2]。虽然化疗已经成为恶性肿瘤的标准治疗，但化疗过程中及化疗后会产生一系列严重的不良反应，如：骨髓抑制、胃肠道功能紊乱、肝肾功能损害等影响患者生命质量，不良反应严重者甚至影响化疗疗程[3]。骨髓抑制作为化疗后的主要不良反应，由于正常造血功能被化疗药物破坏，导致血细胞降低，可能导致感染、出血等并发症，限制化疗给药剂量和频率，增加化疗患者死亡率[4]。有研究表明聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)在多周期化疗患者中可减少中性粒细胞减少症的发生并提高化疗安全性[5-6]，且指南推荐静脉化疗患者可预防性应用PEG-rhG-CSF防止白细胞减低[7]。但PEG-rhG-CSF在妇科恶性肿瘤化疗中的临床应用仍缺乏数据支持。本文选取因卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌予紫杉醇脂质体加顺铂(TP)/卡铂(TC)方案化疗患者，按照是否给予PEG-rhG-CSF预防化疗后白细胞减低进行分组，分析PEG-rhG-CSF在妇科恶性肿瘤化疗中的临床应用价值。

1 材料和方法

1.1药品：PEG-rhG-CSF注射液；商品名：津优力；购自石药集团百克(山东)生物制药有限公司；规格：3.0 mg(1.0 ml)/支。

1.2研究对象：收集2015年4月～2020年9月因宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌就诊于天津医科大学第二医院妇科，行紫杉醇脂质体加卡铂/顺铂静脉化疗的患者。纳入标准：①经病理组织学确诊为宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌；②术前或术后予紫杉醇脂质体加顺铂/卡铂静脉化疗患者；③静脉化疗后10～14 d常规复查血常规；④无血液系统疾病；⑤年龄≥18周岁。排除标准：①因化疗不良反应行非标准化疗剂量(减低化疗剂量)；②化疗后10～14 d内应用重组人粒细胞刺激因子升白治疗。根据纳入标准、排除标准，共收集54例患者(181次化疗)。年龄≤50岁9例，50岁<年龄≤60岁19例，60岁<年龄≤70岁21例，70岁<年龄5例；肿瘤类型：宫颈癌12例，子宫内膜癌11例，卵巢癌31例；化疗方案：紫杉醇脂质体+顺铂80例，紫杉醇脂质体+卡铂101例。

1.3研究方案：参照PEG-rhG-CSF临床应用中国专家共识[7]，在化疗后24～48 h通过皮下注射的方式每个化疗周期给药1次，分组包括对照组(无处理)共90次，试验组1(3 mg)18次，试验组2(6 mg)73次。

1.4观察指标：本研究按照单次化疗过程为一个观察单位，按照世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准对化疗后白细胞绝对值、中性粒细胞绝对值进行骨髓抑制分度。当分别按照白细胞绝对值、中性粒细胞绝对值水平分度结果有差异时，以分度较重者为准。见表1。

表1 世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准

1.5统计学方法：采用SPSS 25.0软件进行分布性检验、Kruskal-Wallis检验及Mann WhitneyU检验。

2 结果

2.1将对照组、试验组1、试验组2三组白细胞绝对值、中性粒细胞绝对值变化情况进行比较：发现对照组与试验组2之间白细胞绝对值变化、中性粒细胞绝对值变化、骨髓抑制情况差异显著。见表2、表3。

表2 对照组、试验组1、试验组2之间白细胞绝对值、中性粒细胞绝对值变化情况

表3 对照组、试验组1、试验组2之间骨髓抑制差异情况[n(%)]

2.2TP方案对照组与试验组(PEG-rhG-CSF 6 mg)及TC方案对照组和试验组(PEG-rhG-CSF 6 mg)的化疗单位之间白细胞绝对值变化、中性粒细胞绝对值变化、骨髓抑制情况比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4、表5、表6。

表4 TP、TC方案中对照组、试验组2中白细胞、中性粒细胞变化情况

表5 TP方案化疗对照组与试验组2骨髓抑制差异情况[n(%)]

表6 TC方案化疗对照组与试验组2骨髓抑制差异情况[n(%)]

3 讨论

在妇科恶性肿瘤中，尤其在卵巢癌中，化疗作为手术的辅助治疗手段不可或缺。在对恶性肿瘤患者实施手术前对其进行全身状况评估，多学科会诊，可以有效减少手术相关并发症，并提前做好处理准备。然而对于患者在后续化疗过程中可能出现的化疗相关不良反应却难以提前预知，这就使得化疗不良反应的预防措施显得尤为重要[8]。减少化疗不良反应，不仅可以改善化疗患者生活质量，还可以避免后续化疗延迟、化疗药物减量，保证化疗疗程及化疗效果，改善预后[9]。化疗药物通常影响骨髓微环境及血细胞生长因子，造成骨髓抑制，增加感染风险，严重者可能降低化疗患者生存率[10]。PEG-rhG-CSF是将重组人粒细胞刺激因子进行聚乙二醇化后，得到的半衰期延长(47 h)的粒细胞刺激因子，主要用于非髓性恶性肿瘤抗肿瘤治疗时可能发生中性粒细胞减少时提高中性粒细胞水平的预防用药[11]。本研究对于PEG-rhG-CSF在妇科恶性肿瘤化疗的临床应用提供了数据支持。

本研究考虑到同一患者在不同次化疗中在应用PEG-rhG-CSF方面给予了不同处理，故以单次化疗为观察单位，因此同一患者的不同次化疗信息可能被分配到不同分组，极大地降低了因为个体化差异导致的结果误差。本研究以白细胞绝对值变化水平、中性粒细胞绝对值变化水平及骨髓抑制发生情况为分析的结局指标。统计的化疗前白细胞及中性粒细胞水平均为患者入院后给予化疗药物前24 h内静脉血检测结果；化疗后白细胞及中性粒细胞水平的检测时间均为化疗后10～14 d，以保证检测结果为患者在受化疗药物影响引起白细胞及中性粒细胞降到最低点或接近最低点时的绝对值水平。骨髓抑制分级按照世界卫生组织的抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准进行评定。值得注意的是，相对于对照组，试验组2的白细胞绝对值、中性粒细胞绝对值水平不仅没有因为血细胞受到化疗药物破坏而发生减低，反而发生了细胞绝对数轻度升高，从预防骨髓抑制的角度看，其预防作用是显著的，并且关于化疗后是否发生骨髓抑制进行的定性资料分析也证实了这一点。在比较中还发现研究组1与研究组2之间白细胞绝对值及中性粒细胞绝对值水平变化无显著差异，而骨髓抑制方面却具有明显差异。在临床观察中发现给予PEG-rhG-CSF 3 mg的白细胞、中性粒细胞绝对值水平也能达到基本满意，并且有报道指出当血药浓度>90%最大有效浓度(6 mg)时，疗效随剂量的增加变化不大，当单次给药3 mg时，有效率可达70%[12]，但本研究分析的化疗后骨髓抑制情况却差异明显，因此认为化疗后给予PEG-rhG-CSF 6 mg相较于给予PEG-rhG-CSF 3 mg更具有安全性。关于PEG-rhG-CSF的用药剂量与结局和经济效益之间的关系，还有待进一步研究。考虑到本次研究纳入的化疗方案包括TP和TC，研究中单独分析了不同方案的对照组与试验组之间白细胞及中性粒细胞绝对值变化，并证实了给予PEG-rhG-CSF 6 mg对于TP或TC方案预防白细胞减低及骨髓抑制均具有显著效果。关于PEG-rhG-CSF引起白细胞水平过高是否可能造成的机体损害方面已有相关研究：PEG-rhG-CSF主要通过中性粒细胞吞噬作用被清除，所以白细胞轻度升高也会增加PEG-rhG-CSF的清除率[13]，按照不超过标准计量给予PEG-rhG-CSF引起白细胞及中性粒细胞水平急剧升高的现象并不常见。结合本研究的统计数据也可以看出对于化疗后应用PEG-rhG-CSF的化疗单位无一例出现白细胞水平过度升高而引起白细胞瘀滞(中性粒细胞绝对值>200×109/L)。

本研究初步证实，在妇科三大恶性肿瘤(宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌)予TP或TC方案静脉化疗后予PEG-rhG-CSF皮下注射对于预防白细胞减低，预防骨髓抑制的发生有显著效果，并且通过对不同剂量PEG-rhG-CSF进行对比，更推荐应用PEG-rhG-CSF 6mg,其安全性更高。本研究为回顾性研究，未能全面统计患者予PEG-rhG-CSF后诸如骨痛、肝肾功能损害、发热、乏力等不良反应情况，仍需进一步增加统计指标和不同处理方式的结局，全面权衡PEG-rhG-CSF在妇科恶性肿瘤化疗后应用的利弊关系。