载药微球加载不同药物化疗栓塞治疗肝细胞癌的疗效探讨

李 臻， 谢炳灿， 叶书文， 李 鑫， 吴 刚， 胡鸿涛， 陈欣菊， 吴 阳，于 琦， 张玉元， 余 鹏， 王若愚， 李春霞， 周纪妹， 张延藏

经动脉化疗栓塞术（transarterialchemoembolization，TACE）治疗中晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）疗效已得到临床公认，并被诸多指南推荐［1］。近年来，载药微球化疗栓塞术（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE） 在临床得到广泛应用，近期疗效优于传统TACE［2-4］。 DEBTACE 治疗HCC 常规加载的是蒽环类药物（阿霉素、表柔比星、吡柔比星等）［5］，亦有研究报道加载雷替曲塞、 三氧化二砷等药物［6-7］。 本研究探讨CalliSpheres 载药微球（C-DEB）分别加载吡柔比星、雷替曲塞和三氧化二砷治疗HCC 的临床疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 病例分组和纳入排除标准

回顾性分析2016 年6 月至2020 年5 月在郑州大学第一附属医院接受DEB-TACE 治疗的303 例HCC 患者临床资料，排除使用不同类型微球62 例，术中灌注药物不一致39 例， 合并其他肿瘤15 例，临床资料不全37 例，最终纳入150 例患者。 根据加载药物分为A、B、C 3 组，A 组50 例加载吡柔比星，B组50 例加载雷替曲塞，C 组50 例加载三氧化二砷。

纳入标准：①经组织病理学证实或符合诊断标准的HCC 患者； ②肝功能Child-Pugh A 或B 级；③无法外科切除或拒绝手术，至少有一个可测量病灶；④无心、肺、肝、肾等脏器严重功能障碍。 排除标准：①肝功能Child-Pugh C 级；②合并其他恶性肿瘤；③严重脏器功能及凝血功能障碍；④临床或随访资料不全。 本研究经郑州大学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书， 且至少完成一次DEB-TACE 治疗。

1.2 手术器械

0.035 英寸亲水膜导丝（日本泰尔茂公司）、5 F RH 导管（美国库克公司）、穿刺针及5 F 血管鞘（美国麦瑞通公司）、2.3 F 微导管系统（日本泰尔茂公司）、100～300 μm 及300～500 μm CalliSpheres 载药微球（苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司，批号20153131072）、普通栓塞微球（苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司，批号20153131072）、350～560 μm 明胶海绵（杭州艾力康公司）、350～560 μm聚乙烯醇颗粒（杭州艾力康公司）、吡柔比星（深圳万乐药业有限公司，批号H10930105）、雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司，批号H20090323）、三氧化二砷（北京双鹭药业股份有限公司，批号H20080665）。

1.3 介入治疗方法

载药微球配制采用20 mL 注射器抽取载药微球，竖直放置2～3 min，待微球沉降后排出上清液；用10 mL 注射器抽取0.9%NaCl 或5%葡萄糖水溶解60～80 mg 吡柔比星、4 mg 雷替曲塞或60 mg 三氧化二砷，与微球进行混合，每间隔5 min 轻摇注射器，载药时间分别为15 min、15 min 和40 min。

患者取仰卧位，常规消毒铺巾，局麻后以改良Seldingers 法穿刺右股动脉， 导丝引导下引入5 F RH 导管至肝总动脉、 肠系膜上动脉或膈肌动脉等行血管造影以明确肿瘤供血动脉， 评估肿瘤大小、数量及有无肝动脉-门静脉/肝静脉瘘等。 以导管或微导管超选至责任血管， 缓慢灌注100 mg 奥沙利铂、500 mg 氟尿嘧啶水化液各100 mL。 分别以加载吡柔比星、雷替曲塞、三氧化二砷的载药微球栓塞肿瘤，栓塞终点为复查造影示肿瘤染色消失。 若仍有肿瘤染色， 可追加普通栓塞微球或明胶海绵颗粒、聚乙烯醇颗粒巩固栓塞。

1.4 疗效评价与随访

于治疗后1、3 和6 个月患者行肝脏增强CT 或MRI 检查， 根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估疗效：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。 对影像学检查提示有肿瘤残余或新发病灶者，则行巩固栓塞治疗。 评价3 组患者术后1、3 和6 个月的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。 随访1～46 个月，记录无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 比较3 组患者治疗前与治疗后1 个月血常规、AFP、肝功能等指标，观察有无严重不良事件发生。 随访终点为2020年12 月31 日或患者死亡。

1.5 统计学分析

采用SPSS21.0 统计学软件进行数据处理。正态分布的计量资料以±s 表示，3 组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t 检验；计数资料以例数（%）表示，比较用χ2检验；疗效分析用Kruskal-Wallis 秩和检验，生存差异采用Log-rank 检验。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

3 组患者基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 3 组患者基线资料比较

2.2 实验室指标

治疗后1 个月，3 组患者肝功能均有不同程度好转，AFP≥400 μg/L 例数均较治疗前减少， 特别是C 组患者治疗前后差异有统计学意义（P=0.009）。治疗后3 组患者肝功能指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），C 组AFP≥400 μg/L 的例数少于其他两组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 介入治疗前后3 组患者AFP 和肝功能水平比较 （±s）

表2 介入治疗前后3 组患者AFP 和肝功能水平比较 （±s）

组别 例数 AFP≥400 μg/L AST(U/L) ALT(U/L) ALP(U/L) Alb（g/L） TBil（μmol/L）A 组 50治疗前 30(60.0) 54.35±33.33 40.13±29.71 114.89±35.31 37.67±7.00 16.98±12.87治疗后1 个月 25(50.0) 51.48±34.15 39.42±28.84 110.04±29.69 34.30±5.78 15.40±9.72 B 组 50治疗前 30(60.0) 57.00±31.19 47.08±34.80 132.38±69.72 38.69±4.54 14.18±5.61治疗后1 个月 24(48.0) 53.62±37.85 43.58±36.58 124.14±63.41 35.77±5.12 15.07±9.80 C 组 50治疗前 21(42.0) 55.20±28.57 46.86±28.85 133.82±78.45 36.99±4.25 16.23±10.50治疗后1 个月 12(24.0) 47.51±29.79 34.04±17.96 121.74±51.34 35.23±5.24 15.32±10.90

2.3 疗效评价

治疗后1 个月，3 组患者的ORR 分别为86%、68%和84%，其中A 组与B 组比较差异有统计学意义（P=0.032）；3 组患者的DCR 分别为94%、88%和98%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

治疗后3 个月，3 组患者的ORR 分别为74%、44%和70%，A 组与C 组均高于B 组， 差异有统计学意义（P=0.002、0.009）；3 组DCR 分别为86%、66%和80%， 其中A 组与B 组比较差异有统计学意义（P=0.019）。

治疗后6 个月，3 组患者的ORR 分别为54%、46%和48%，DCR 分别为66%、66%和62%，差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表3。

表3 3 组患者术后疗效比较 ［例（%）］

2.4 生存分析

采用Kaplan-Meier 法进行生存分析，A 组、B 组和C 组患者的OS 分别为32.5 个月、22.1 个月和24.9 个月，差异无统计学意义（P＞0.05）；PFS 分别为10.1 个月、8.5 个月和12.0 个月，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 不良反应

3 组患者术后不良反应主要表现为栓塞后综合征及骨髓抑制，临床表现为发热、肝区疼痛、恶心呕吐，术后经止吐、镇痛、应用升白药物及抗生素治疗后症状均好转。 组间不良反应发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。 见表4。

表4 3 组患者不良反应发生情况比较 ［例（%）］

2.6 影像学表现

1 例63 岁男性HCC 患者的影像学表现见图1，1 例45 岁女性HCC 患者的影像学表现见图2。

图1 患者男，63 岁，CT 可见肝右叶HCC

图2 患者女，45 岁，CT 可见肝右叶HCC

3 讨论

TACE 作为我国中晚期肝癌的主要治疗手段，相关指南推荐其适应证为Ⅱb 及Ⅲa 期， 也包括不能手术的Ⅰb 期和Ⅱa 期患者［1］。 BCLC 临床肝癌分期系统虽仅推荐B 期患者，但临床研究表明，对于A 期及C 期患者，TACE 亦有明显疗效［8-9］。传统TACE是以碘化油和化疗药乳剂来栓塞肿瘤， 疗效受肿瘤血供特点影响，且化疗药反复进入体循环亦增加全身不良反应［10］。 DEB-TACE 是当前介入医学研究的热点之一，CalliSpheres 载药微球（C-DEB）作为国产新型栓塞剂，在缓释加载药物、提高局部药物浓度的同时，可精准栓塞肿瘤血管床［11-13］。 文献报道，DEBTACE 治疗肝癌在局部肿瘤控制和延长生存期方面，优于传统TACE［11］。

C-DEB 主要通过自身的负电荷离子团吸引正电荷化疗药物来完成加载， 常见加载药物是蒽环类，如阿霉素、表柔比星、吡柔比星等［14］。 研究表明，C-DEB 可加载的药物种类在逐步增加，加载三氧化二砷的DEB 在栓塞肝癌细胞后，能通过抑制VEGF mRNA、VEGF 高 表 达 而 抑 制HepG2、MHCC97H 细胞［15］，其最大载药率约为23%［7］。雷替曲塞作为一种新型细胞毒药物，通过特异性抑制胸腺嘧啶合成酶从而抑制肿瘤细胞DNA 合成， 来产生抗肿瘤作用，亦可应用于肝癌的TACE 治疗［16-17］。 研究报道，C-DEB 可加载雷替曲塞，最大载药率达60%［6］。

本研究回顾性分析C-DEB 分别加载吡柔比星、 雷替曲塞和三氧化二砷栓塞治疗HCC 患者的临床资料， 结果显示术后1 个月吡柔比星组ORR、DCR 分别为86%、94%， 术后3 个月ORR、DCR 分别为74%、86%，与王文辉等［18］报告的术后1 个月ORR（92%）和DCR（100%）及术后3 个月ORR（76%）和DCR（88%）结果基本一致。Lee 等［14］报道，加载吡柔比星化疗栓塞治疗HCC 术后1 个月ORR 达91．4%，与本研究相符。三氧化二砷组术后1 个月和术后3 个月的ORR、DCR 与文献报告基本一致［19］。 组间比较发现， 吡柔比星组术后1 个月、3 个月的ORR 均高于雷替曲塞组； 三氧化二砷组术后3 个月ORR 高于雷替曲塞组。 分析组间疗效差异原因：①载药微球释放药物速度不同，0．5 h 药物释放率吡柔比星为50%［20］，雷替曲塞高达80%［6］，三氧化二砷为31．4%［7］。与其他两组相比，雷替曲塞短时间内即可从微球内大量释放，不能长时间作用于肿瘤部位，可能影响疗效；②药物抗肿瘤机制不同，雷替曲塞仅抑制肿瘤细胞DNA 合成， 而吡柔比星与三氧化二砷均可干扰肿瘤细胞DNA 及mRNA 合成， 具有较强的抗肿瘤活性［21］；③术者在DEB-TACE 术中能否做到精准超选、不遗漏寄生血管，也会影响疗效。

患者的OS 和PFS 是本研究的主要观察指标。吡柔比星组OS、PFS 分别为32．5 个月、10．1 个月，与既往报道相符［20］；雷替曲塞组分别为22．1 个月、8．5 个月；三氧化二砷组分别为24．9 个月、12．0 个月；3 组差异无统计学意义。 本研究中多数病例配有不同方案的系统治疗，对研究结果可能有一定影响。3 组患者术后1 个月AFP 均有不同程度降低，肝功能均较术前好转，体现了DEB 局部缓释药物的特性。

3 组患者术后不良反应发生率差异无统计学意义， 但雷替曲塞要低于吡柔比星及三氧化二砷，相关症状发生率与既往报道相符［18］。

总之，C-DEB 加载吡柔比星和三氧化二砷治疗HCC 的近期疗效优于雷替曲塞，但雷替曲塞组术后不良反应相对较轻，总体治疗技术安全可行。 但本研究可能存在一定的干扰因素，如组间及组内载药微球粒径选择不一致，联合靶向或免疫治疗时方案亦有差别，这些可能影响研究结果。 此外，必须强调肝癌的个体化综合治疗， 建立以介入治疗为基础，辅助靶向、免疫等综合治疗策略。