仑伐替尼联合经导管动脉栓塞化疗治疗老年原发性肝癌的疗效

李冰，马南，杨胜楠，田蕊#

郑州大学第一附属医院1老年综合二科，2介入科，郑州4500520

原发性肝癌是全球发病率较高的恶性肿瘤之一，好发于老年群体，预后极差，在肿瘤病死率中居第3 位[1]。中国是原发性肝癌高发国家，每年约有50 万新增病例，约占全球55%，每年约有40 万人因肝癌死亡，约占全球50%[2]。因此，原发性肝癌不仅是全球更是中国的主要公共卫生问题。手术切除是早期原发性肝癌患者的首选治疗方案，因原发性肝癌发生隐匿，病程进展迅速，患者被确诊时多已处于中晚期，错失了手术治疗最佳时机，所以临床选择经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），但单纯TACE 治疗存在一些缺陷，如肿瘤组织灭活不完全等，尚需靶向药物辅助治疗[3]。仑伐替尼作为新型的分子靶向药物，能有效抑制肿瘤增殖和新生血管生成，是用于肝癌的一线药物[4]，但目前关于仑伐替尼联合TACE在老年原发性肝癌中疗效的研究较少，尤其是对甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平的影响研究更少，因此，本研究对以上问题进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018 年6 月至2020 年8 月在郑州大学第一附属医院接受治疗的老年原发性肝癌患者的病历资料。纳入标准：①参考《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》[5]，结合穿刺病理或临床症状诊断为原发性肝癌；②年龄60～75 岁，病历资料齐全；③不愿或不能耐受外科手术或肝移植；④重要脏器功能正常，具有TACE 治疗指征。排除标准：①严重精神、意识障碍，不能自主配合完成治疗；②其他恶性肿瘤病史；③对本研究药物过敏；④凝血功能障碍；⑤存在远处转移。根据纳入、排除标准，共纳入94 例老年原发性肝癌患者，按治疗方案不同分为对照组60 例和观察组34 例。对照组中，男33例，女27 例；年龄60～75 岁，平均（69.17±3.27）岁；肿瘤直径1.5～5.0 cm，平均（3.14±0.36）cm；Child-Pugh 分级：A 级34 例，B 级26 例。观察组中，男19例，女15 例；年龄60～75 岁，平均（69.24±3.16）岁；肿瘤直径2.0～5.0 cm，平均（3.16±0.41）cm；Child-Pugh 分级：A 级20 例，B 级14 例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者接受TACE 治疗，具体方法：患者取平卧位，在局部麻醉下进行手术；采用Seldinger穿刺技术，股动脉穿刺成功后，借助透视仪，对肠系膜上动脉、脾动脉、肝动脉等进行动脉造影，了解肿瘤位置、血供等情况，选择性将微导管置入肿瘤内部供血的靶动脉，经导管缓慢注入洛铂+表柔比星+雷替曲塞3 种药物，用药剂量根据患者个体情况而定，注射结束后利用碘化油及明胶海绵进行栓塞及止血。TACE术后均予以保肝、抑酸等常规治疗。

观察组患者接受仑伐替尼联合TACE 治疗，TACE 方法同对照组。仑伐替尼用法：于TACE 术后1 周内开始口服分子靶向药物仑伐替尼，口服剂量每次8～12 mg，每日1次（体重＜60 kg 患者，每日8 mg；体重≥60 kg 患者，每日12 mg），治疗终点为肿瘤进展或无法耐受。

所有患者服药6～8 周后，接受CT 或MRI 评估疗效，采用复诊、电话、上门随访等方式，每2 个月随访1 次，随访至2021 年8 月或患者死亡。

1.3 观察指标

①临床疗效：治疗6～8 周后进行影像学复查，根据其结果结合实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6]分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。CR：目标病灶全部消失；PR：较基线病灶长径总和缩小≥30%；PD：出现新病灶或者较基线病灶长径总和增大≥20%；SD：较基线病灶长径总和缩小但未达到PR，或增大但未达到PD。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②肝功能指标：于治疗前、治疗6～8 周后采集患者静脉血3 ml，待血液凝结后置于转速为3000 r/min 离心机中进行离心操作，得到上清液，应用ROCHE 全自动生化分析仪，酶动力学法测定天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平，采用重氮法测定总胆红素（total bilirubin，TBIL）水平。③免疫功能指标：于治疗前、治疗6～8 周后采集患者静脉血3 ml，通过DxFLEX 型流式细胞仪采用流式细胞术测定CD3+、CD4+及CD8+T 细胞水平。④血清肿瘤标志物：抽取患者治疗前、治疗6～8 周后血液标本，离心得到血清，利用ROCHE 全自动电化学发光免疫分析测定仪及配套试剂盒，采用电化学发光法测定血清AFP、CEA 水平，主要操作均严格按照试剂盒说明书执行。⑤不良反应：根据世界卫生组织（WHO）化疗药物不良反应评价标准[7]分为0～4 级。⑥预后：记录总生存时间（overall survival，OS）和疾病进展时间（time to progression，TTP）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析。计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存情况的比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

两组患者治疗期间均未出现治疗相关的死亡病例。观察组患者ORR、DCR分别为44.12%（15/34）、67.65%（23/34），分别高于对照组的23.33%（14/60）、45.00%（27/60），差异均有统计学意义（χ2=4.395、4.471，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 肝功能指标的比较

治疗前，两组患者血清AST、TBIL、ALT水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清AST、TBIL、ALT水平均较本组治疗前升高，且观察组患者血清AST、TBIL、ALT 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者肝功能指标的比较（±s）

表2 治疗前后两组患者肝功能指标的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与同时间对照组比较，P＜0.05

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2.3 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+及CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平均较本组治疗前升高，CD8+水平均较本组治疗前降低，且观察组患者CD3+、CD4+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较（%，±s）

表3 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较（%，±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与同时间对照组比较，P＜0.05

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2.4 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者血清AFP、CEA 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清AFP、CEA 水平均较本组治疗前降低，且观察组患者血清AFP、CEA 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表4 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与同时间对照组比较，P＜0.05

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2.5 不良反应发生情况的比较

治疗6～8 周，对照组患者不良反应总发生率为70.00%（42/60），与观察组患者的79.41%（27/34）比较，差异无统计学意义（χ2=0.985，P＞0.05）。（表5）

表5 治疗6～8 周两组患者的不良反应发生情况

2.6 预后情况的比较

观察组患者TTP、OS 均优于对照组患者，差异均有统计学意义（χ2=3.184、2.974，P＜0.05）。（图1、图2）

图1 对照组（n=60）与观察组（n=34）原发性肝癌患者的TTP曲线

图2 对照组（n=60）与观察组（n=34）原发性肝癌患者的OS曲线

3 讨论

TACE 是目前无法手术切除的中晚期原发性肝癌患者的首选治疗手段，但单纯的TACE 治疗存在缺陷，仍有肿瘤残留，术后容易复发和转移。研究发现，在TACE 基础上加用抑制血管再生药物治疗，可有效降低复发率，抑制肿瘤转移[8]。2018 年在中国批准上市的新型分子靶向药物仑伐替尼为肝癌的治疗提供了新选择，其在肝癌中的作用机制广泛，可抑制血小板衍生生长因子受体α、血管内皮生长因子受体1～3、成纤维细胞生长因子受体1～4，并且对肿瘤增殖及血管生成的通路具有调控作用，目前已成为肝癌的一线治疗药物[9-10]。本研究发现，观察组患者治疗后疗效更显著，TTP、OS均延长，与对照组比较差异明显，与既往研究结论相似[11]。提示通过TACE 直接将化疗药物注入肿瘤的供血动脉，促使肿瘤组织缺血缺氧而起到抗肿瘤作用，结合仑伐替尼抑制新生血管生成，弥补TACE 的缺陷，从而提高治疗效果，改善预后。

恶性肿瘤细胞具有无限增殖的特性，这是区别良、恶性肿瘤的最大特征[12]。AFP 参与了肿瘤细胞增殖、侵袭等过程，与肝癌、胃癌、肺癌等多种肿瘤发生、发展关系密切，高达70%的肝癌患者血清中AFP 表达异常升高，可作为监测疗效及预后的敏感指标[13-14]。CEA在多种恶性肿瘤中均有不同程度升高，是较广谱的肿瘤标志物[15]。本研究中，治疗后观察组患者血清AFP、CEA水平下降幅度更大，说明老年原发性肝癌患者血清AFP、CEA呈高水平表达，经过TACE后可降低，且在TACE基础上加用仑伐替尼增强了抗肿瘤效果。细胞免疫是抑制肿瘤发生、发展的主要机制之一，CD3+T淋巴细胞是主要的免疫细胞，分为CD4+和CD8+两个亚群，正常情况下二者处于平衡状态[16]。在肿瘤发生过程中，抑制性T淋巴细胞CD8+升高，从而抑制了具有杀伤活性的CD4+的产生，导致患者免疫功能降低[17]。本研究中，治疗后观察组患者CD3+、CD4+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组（P＜0.05），充分证实了仑伐替尼联合TACE治疗老年原发性肝癌患者的细胞免疫功能得到较好改善。老年原发性肝癌患者均存在肝功能受损，主要表现为AST、TBIL、ALT 水平上升，本研究中，治疗后两组患者血清AST、TBIL、ALT水平均升高，而观察组血清AST、TBIL、ALT水平均低于对照组（P＜0.05），说明TACE术后患者肝功能会进一步损伤，而仑伐替尼联合TACE 治疗可能有助于降低老年原发性肝癌患者肝功能损伤程度。TACE会阻断肝动脉对肝脏的血供，导致肝组织缺血加重，从而加重肝损伤，而联合仑伐替尼治疗降低肝功能受损程度，其原因可能与仑伐替尼通过抑制肝癌细胞增殖、分化从而缓解肝功能恶化有关[18]。仑伐替尼常见不良反应有高血压、蛋白尿、腹泻等，观察组较对照组比较，最常见的不良反应为高血压，给予降压药后血压可控制，不增加严重不良反应。受仑伐替尼在国内上市时间的影响，本研究样本量少及观察时间较短，仍需深入研究并长期随访以证实。

综上所述，仑伐替尼联合TACE 治疗老年原发性肝癌可获得显著效果，可显著降低AFP、CEA 水平，抑制肿瘤进展，且联合治疗不增加严重不良反应，值得推荐。