认知靶向融合穿刺病理联合mpMRI参数预测前列腺癌长期生化复发的随访研究

陈之灏， 孙可宁， 何奕俊， 吴 昕， 张锦雄， 吴建红， 盛 璐

(复旦大学附属华东医院泌尿外科，上海 200040)

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是老年男性最常见的癌症之一，也是男性癌症死亡的第5大死因[1]。根治性前列腺切除术(radical prostatectomy, RP)是治疗临床显著局限性前列腺癌的一种方法，以切除整个前列腺来清除肿瘤[2]。在RP术后，相当一部分患者随访中可测量到PSA重新升高[3]，这是生化复发(biochemical recurrence, BCR)的特征。BCR与发生远处转移、肿瘤特异性死亡率和总体死亡率的风险增加相关。预测BCR可以指导更合理的临床治疗决策、手术方式及淋巴结清扫范围。虽然有研究[4]提出了一种新的BCR患者分类方法，根据前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)倍增时间(PSA doubling time, PSADT)、生化失败间隔和病理Gleason评分来区分临床进展风险低或高的患者，但迄今为止，BCR的预测仍基于PSA、病理分级分组、临床分期等风险模型，未纳入MRI标准。然而，在过去的10年中，MRI已经成为PCa诊断、分期、治疗计划的重要参考。2016年指南[5]建议在活检前进行多参数MRI(multi-parametric MRI， mpMRI)，以定位可疑区域。对于在MRI上前列腺影像报告数据系统(prostate imaging reporting and data system, PI-RADS)评分>3分的患者，应针对所有可见病变进行靶向活检(targeted biopsy， TB)。这表明，在检测临床显著的前列腺癌方面，靶向活检相较于单纯系统活检有更好的检出率[6]。最近的研究已经探索并证实了MRI在改变局部晚期PCa治疗方式以改善预后的应用，也有研究通过预测BCR来探讨mpMRI参数对PCa预后的影响，但结果互相矛盾[7-8]。由于当前前列腺活检下沉到基层医院，较多医院不存在机器融合条件，且目前尚没有研究评估mpMRI认知融合靶向穿刺的磁共振及病理结果对RP术后预后影响的标准。本研究的目的是评估mpMRI认知靶向融合穿刺图像参数及病理结果对PCa根治术后BCR的预测作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析纳入2009年1月—2018年1月在复旦大学附属华东医院接受RP手术的210例患者。纳入标准： (1) 于我院行mp-MRI患者，结果为可疑的单发或多发前列腺癌病灶；(2) 于我院进行了经会阴10+X针的系统穿刺联合认知融合穿刺方案的患者。排除标准： (1) 术前临床、mp-MRI或认知融合穿刺病理数据缺失的患者；(2)术前接受过新辅助内分泌治疗、化疗、放疗的患者；(3) 特殊的病理类型；(4) 任何原因导致的未按标准化随访和治疗的患者。所有RP手术由相同2位高年资的泌尿外科医生完成，RP术后1、3、6个月检测PSA水平，随后每6个月复查PSA。BCR定义[9]为PSA连续2次>0.2 ng/mL、PSA>0.4 ng/mL或接受术后挽救性治疗。发现生化复发患者63例，将其纳入生化复发组，其余147例未生化复发患者纳入对照组。

1.2 方法

1.2.1 磁共振 磁共振成像方案根据欧洲泌尿生殖放射学学会指南[10]，采用Siemens Verio 3 T磁共振扫描仪，腹部相控阵线圈为射频接受线圈。对比剂使用钆喷酸葡胺注射液(Gd-DTPA)。横断面行前列腺及精囊范围扫描，矢状面及冠状面自盆底至腹主动脉分叉处水平行大范围扫描。mpMRI检查方案包括多平面T2加权图像(T2WI)、扩散加权成像(DWI)、动态增强磁共振成像(DCE)和脂肪抑制的T1加权图像(T1WI)。根据前列腺成像-报告和数据系统(PI-RADS v.2)[5]使用5分制对mpMRI图像进行评分和报告。包膜外侵犯被定义为侵犯至包膜外、膨出或接触性扩张。2位磁共振医师根据更新后的PI-RADS版本，对所有mpMRI数据进行再阅片。

1.2.2 穿刺方法 采用丹麦BK超声诊断仪器。术中根据小组讨论的可疑MRI病灶位置在会阴处标记。患者行静脉复合全身麻醉，取截石位，置入经直肠探头。应用巴德公司18G标本仓长度为22 mm的全自动穿刺活检枪。首先对mpMRI上标注的前列腺可疑癌病灶经会阴认知融合穿刺，每个病灶1～2针；靶向穿刺后再行标准的10针系统穿刺。

1.2.3 病理检查 所有手术及穿刺病理结果由2位泌尿方面病理专家进行病理检查，并记录Gleason评分、国际泌尿外科病理协会(International Society Of Urological Pathology, ISUP)分级分组。手术标本记录切缘、精囊侵犯及有无转移淋巴结。

1.3 统计学处理

结果测量和统计分析使用SPSS 22(IBM公司，2013)进行统计分析，定性数据使用卡方检验，连续数据、组间比较采用t检验。使用Cox回归模型计算无生化复发生存时间与相关参数的关系，使用秩和检验比较生存曲线。单变量分析中P<0.15的变量被纳入多变量分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 生化复发组和对照组患者临床资料比较

2组患者的人群临床指标、磁共振、认知融合穿刺活检及术后病理、随访参数基线特征见表1。2组患者在MRI最大病灶长径[(16±8) mmvs(12±5) mm]、MRI下包膜外侵犯率(42.9%vs20.4%)、MRI下精囊侵犯率(23.8%vs5.4%)、PI-RADS评分、活检ISUP分级分组、术后病理包膜外侵犯率(44.4%vs26.5%)、术后病理精囊侵犯率(30.2%vs13.6%)、术后病理切缘阳性率(58.7%vs34.0%)组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其余参数组间比较差异无统计学意义。

表1 生化复发组与对照组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between the BCR group and the control group [M(P25,P75),n(%)]

2.2 影响前列腺癌患者生化复发的危险因素分析

多因素Cox回归分析显示MRI最大病灶长径(HR=2.186)、MRI精囊侵犯(HR=2.120)、活检ISUP分级分组(HR=1.380)为前列腺癌生化复发的独立危险因素，见表2。

表2 生化复发相关RP术前参数的Cox回归分析Tab.2 Cox regression analysis of preoperative parameters associated with BCR

2.3 预测前列腺癌患者生化复发预测分层模型的建立与验证

本研究对MRI最大病灶长径、MRI精囊侵犯、活检ISUP分级分组根据受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)选择了不同的临界值。靶向融合穿刺ISUP分级分组≥3分；mpMRI成像最大病灶长径>23 cm；MRI中可疑精囊侵犯为3个风险因素。将BCR风险分层区分为3个风险组： 低危组： ISUP<3分且mpMRI最大病灶长径≤23 cm，且无精囊侵犯证据；中危组： ISUP≥3分或mpMRI最大病灶长径>23 cm，且无精囊侵犯证据；高危组： ISUP≥3分且mpMRI最大病灶长径>23 cm，或有mpMRI可疑精囊侵犯。通过生存分析发现，在队列中长期生化复发与这种风险分层显著相关(P<0.001)，见图1。低危组、中危组、高危组5年的无生化复发生存率为85.2%、65.9%、41.2%，见表3。

表3 前列腺癌生化复发融合穿刺参数危险预测模型3年、5年无复发生存率Tab.3 Three-year and 5-year recurrence-free survival rates in patients stratified by BCR fusion biopsy parameters prediction model[n(%)]

图1 生化复发融合穿刺参数危险预测模型Kaplan-Meier生存分析Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis of BCR fusion biopsy parameters prediction model

在队列中，基于术前融合穿刺参数风险分层的AUC为0.692(95%CI： 0.614～0.770)，见图2，使用经典的D’Amico风险分层[11]对相同队列进行了检验，曲线下面积仅为0.646。

图2 生化复发融合穿刺参数危险预测模型受试者工作特征曲线Fig.2 Receiver operating characteristic curves of BCR fusion biopsy parameters prediction model

3 讨 论

在近年来我院在国内率先开展mpMRI认知融合系统穿刺诊断前列腺癌[12]，积累了相当一部分临床患者，但由于PCa早期筛查的开展及根治术联合内分泌、化疗、靶向治疗提高的肿瘤控制率，导致总生存率和肿瘤特异性生存率此类强终点差异无统计学意义。认知融合穿刺联合系统穿刺的10+X的方案不需要机器融合穿刺的靶向套件和融合软件系统，在检出阳性病灶准确率和特异性上较系统穿刺有更大的优势[13]。BCR作为RP术后判效的指标有较完整的临床数据，并且大量研究[14-15]表明早期BCR有较高的肿瘤特异性死亡风险并与肿瘤学结果显著相关，因此本课题组选择BCR作为判断PCa预后的结局终点。

近年来，随着多参数磁共振设备的发展，mpMRI图像日益清晰，能辨别出<0.5 cm的PCa病灶，基于mpMRI参数组学的影像分析越来越被重视，其在PCa早期诊断中发挥重要的作用，能显著提高临床有意义前列腺癌(clinical significance prostate cancer， csPCa)的检出率[16-17]。另外，磁共振的部分参数如可疑的包膜外侵犯、精囊侵犯、局部淋巴结转移为RP术式及淋巴结清扫范围提供重要的术前参考[18]。有部分磁共振指标被证实与RP术后BCR有关，如Likert评分、ADC值、病灶体积指数等[19-20]，也有部分研究加入临床数据以预测术后BCR风险[21]，但是尚无研究将mpMRI参数结合认知融合穿刺病理数据应用到RP术后生化复发评估中。传统上仅通过临床分期、PSA、系统活检的风险分层等可能缺乏精确的客观指标来准确预测PCa生化复发导致治疗及预后的变化。

Ho等[7]发现在1个370例接受RP的患者队列中，PI-RADS评分和核磁共振成像可疑包膜外侵犯都是RP术后BCR的预测因素，将其加入临床预测模型有更好的AUC。其研究的主要局限性是术前穿刺的结果没有被纳入预测模型，因此，最终风险预测可能部分不准确。本研究选择纳入完整进行术前mpMRI和认知融合穿刺的患者，能够准确评估mpMRI参数和认知融合穿刺病理结果的预测作用。本课题组进行了超过5年的长期随访，这在生化复发研究中较少见，本研究显示ISUP分级分组、磁共振精囊侵犯和磁共振最大可疑病灶长径为BCR的独立预测因素。但是，包膜外侵犯在mpMRI中存在低敏感的问题[18]，而本研究生化复发组mpMRI包膜外侵犯高达42.9%，术后包膜外侵犯为44.4%，这一方面可能与队列中患者分期较晚有关，也可能和包膜外侵犯的的过度判定有关，因此本课题组选择排除包膜外侵犯进入风险分层模型。本课题组希望通过RP术前mpMRI认知融合穿刺相关数据预测术后BCR情况，这种预测方式比传统的D’Amico分类具有更高的检测效能，并能通过术前的风险分层指导RP术式、淋巴结清扫范围和术前术后药物的应用。

本研究队列未包括术前行新辅助放疗、化疗、内分泌及各种减瘤手术的病例，存在一定的选择偏移；本研究仅在一个高通量单中心的临床队列中得到验证，未进行多中心的外部验证；由于统计软件的限制，使用K-M法对生化复发分层进行生存分析，未采用时间依赖ROC曲线进行分析；另外本研究除BCR外其他终点指标如总生存率、肿瘤特异性生存率无统计学意义，下一步将在更多临床中心进行外部验证，证实风险分层预测模型在不同随访时间，不同融合穿刺方式，不同人群特征都存在预测价值。认知融合穿刺在一定程度上依赖于穿刺医生的经验和技术，这种相对主观的融合穿刺方式可能影响穿刺阳性率。更重要的是，自项目开始以来，建立起了前列腺癌的泌尿外科-影像科-病理科-肿瘤科多学科诊疗模式，培养了一批在融合穿刺方面经验丰富的临床医师、放射科医师和病理科医师。