红细胞沉降率、C-反应蛋白及其比值联合检测诊断结缔组织病发热的应用价值

张智勇 林素仙 王胜男 卢阳 杨美绿 姜建昌

结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一种主要侵犯全身结缔组织和血管的自身免疫性疾病，病情复杂，临床表现多样，其中发热是较为常见的症状。CTD的治疗需长期使用激素及免疫抑制剂，所以容易继发感染，常会导致发热，疾病活动也会出现发热，两种原因导致的发热其治疗方向完全相反，早期鉴别诊断尤为重要。目前，临床诊断细菌感染的金标准仍是病原学培养，但该方法耗时长、出结果慢，不利于早期诊断[1]。降钙素原（procalcitonin，PCT）作为降钙素前肽物，在正常人血液中含量极低，但在发生严重感染、脓毒血症时会特异性迅速上升[2]，常作为判定细菌感染的敏感性指标[3]，而且监测细菌感染患者的PCT水平有助于临床病情的评估，减少抗菌药物的使用[4]。但CTD患者中某些疾病活动亦会引起PCT的升高[5]，不利于鉴别诊断。红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、CRP是反映炎症和感染的常用指标，当机体发生炎性反应时会呈现不同程度的升高趋势。但在某些CTD病情活动时ESR和CRP的一致性被破坏，表现为ESR明显升高、CRP保持正常，而在感染时ESR和CRP又同时升高，当感染控制后CRP下降至正常[6]。该研究通过回顾性分析CTD合并发热患者的临床资料，探讨ESR、CRP及其比值（ESR/CRP）鉴别诊断发热原因的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年2月至2021年1月温州市人民医院风湿免疫科收治的CTD合并发热患者180例。（1）纳入标准：符合美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐的分类诊断标准，包括类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性硬化（systemic sclerosis，SSc）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、皮肌炎／多发性肌炎（dermatomyositis/polymyositis，DM/PM）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）、白塞病（Behcet’s disease，BD）、成人斯蒂尔病（adult onset still disease，AOSD）、干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS），未分化CTD（undifferentiation connective tissue disease，UCTD）等；CTD患者住院期间出现体温＞37.5 ℃。（2）排除标准：药物引起的发热或肿瘤引起的发热。

1.2 研究方法 首先进行发热病因的确认，当无感染相关症状，微生物筛查阴性，未使用抗生素治疗且对激素和/或免疫抑制剂增加有反应的发热患者，结合CTD相关的临床症状及病情演变，考虑为疾病活动；有明显感染相关症状和/或明确体液、血清等病原学检测和/或明确影像学表现，对抗生素治疗应答良好的患者，考虑为感染组。根据不同的发热原因分为疾病活动组和感染组，其中疾病活动组81例、感染组99例。收集两组患者的年龄、性别、疾病分布等一般资料，以及最高体温、实验室指标（ESR、CRP、白细胞计数），并计算ESR与CRP的比值（ESR/CRP）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以[n（%）] 表示，采用卡方检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。利用受试者工作特征（ROC）曲线分析不同指标鉴别CTD发热原因的诊断价值。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较 疾病活动组共81例，男12例、女69例，年龄（48.9±16.1）岁；感染组共99例，男20例、女79例，年龄（58.1±16.0）岁；两组的年龄比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的疾病分布情况，见表1。感染组99例，包括继发肺部感染（46例）、上呼吸道感染（16例）、败血症（12例）、肠道感染（6例）、泌尿道感染（5例）、软组织感染（4例）、带状疱疹（4例）、淋巴结炎（1例）、上颌窦感染（1例）。

表1 180例患者疾病分布情况（n）

2.2 两组患者的体温及实验室检查指标比较 两组的体温、ESR、CRP水平和ESR/CRP比值比较，差异均有统计学有意义（P均＜0.05）。两组的WBC计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者的体温及实验室检查指标比较（±s）

表2 两组患者的体温及实验室检查指标比较（±s）

组. 体温（℃. WBC计数（×109/L. ESR（mm/h）CRP（mg/L）ESR/CRP疾病活动组（n=81. 38.1±0.. 7.5±6.. 57.9±30.. 35.5±32.. 2.9±2.1感染组（n=99. 38.4±0.. 8.0±5.. 46.6±32.. 60.0±46.. 1.3±1.2

2.3 ESR和ESR/CRP鉴别诊断CTD发热患者疾病活动的效能分析 ESR和ESR/CRP在鉴别CTD发热患者疾病活动时的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.632、0.771。ESR和ESR/CRP联合检测时，AUC值达0.777，见图1。当ESR取界值29.5 mm/h，敏感度为84%，特异度为41.4%。当ESR/CRP取界值1.05时，敏感度为85.2%，特异度为58.6%。

图1 ESR、ESR/CRP及联合检测鉴别诊断CTD发热患者疾病活动的效能分析

2.4 CRP鉴别诊断CTD发热患者疾病感染的效能分析 CRP诊断CTD发热患者疾病感染的AUC值为0.661，见图2。当CRP取界值44.5 mg/L时，敏感度为56.6%，特异度为74.1%。

图2 CRP鉴别CTD发热患者疾病感染的效能分析

3 讨论

CTD表现为发热症状多见，有疾病活动导致的发热[7]，也有继发感染导致的发热，治疗前准确判断发热的原因十分重要。该研究共纳入180例CTD合并发热患者，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、白塞氏综合征、未分化CTD、硬皮病、干燥综合征、血管炎、成人斯蒂尔病等，其中12例硬皮病都是因为继发感染出现发热症状，与硬皮病疾病本身引起发热症状较少见相一致。随着诊断水平的提高，以及糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等靶向药物的广泛应用，CTD的预后得到了显著改善，不过免疫紊乱、免疫抑制导致免疫功能进一步低下而并发的感染也成为了CTD患者死亡的主要原因。该研究感染组99例以继发肺部感染最多见，包括细菌、真菌、结核等，部分病例甚至可继发败血症，还有4例的具体感染原因不清，但抗生素治疗有效，还有肠道感染、症状较轻的上呼吸道感染等。

感染组和疾病活动组的年龄差异有统计学意义（P＜0.05），由于高龄患者本身体质较差而且基础疾病较多，长时间使用糖皮质激素和免疫抑制剂更容易继发感染。所以，年龄偏大的CTD患者在治疗原发疾病过程中应时刻关注药物相关副作用，对于药物使用继发的感染应引起重视。疾病活动组的体温（38.1±0.6）℃低于感染组（38.4±0.7）℃，差异有统计学意义（P＜0.05），提示CTD合并发热患者高体温可能更倾向于继发感染，CTD疾病活动发热以低热为主，但ASOD患者活动时可表现为反复高热以及相伴随的皮疹等，所以临床面对不同的疾病应结合实验室等相关检查等进行认真分析。

WBC计数是诊断感染性疾病最常用的指标，因其检测所需时间短、收费低，目前仍广泛应用于临床，WBC计数升高与细菌感染相关性大[8]。该研究疾病活动组与感染组的WBC水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），原因在于CTD继发感染不仅是细菌感染，还包括真菌、病毒等，比如ASOD疾病活动时可表现为WBC升高明显，SLE、SS等疾病活动时可表现为WBC减少等，所以WBC计数鉴别CTD发热具有一定局限性。

CRP是急性感染和组织损伤等炎症时的一种急性时相蛋白，正常情况下水平极低，一般＜1.0 mg/L病理条件下CRP由肝脏合成，半衰期约6 h，敏感度高，是细菌感染早期诊断的指标之一[9]。EL-SEROUGY等[10]研究发现，SLE感染者CRP水平显著高于未感染者，提出CRP可作为感染标志物。WANG等[11]报道，CRP水平＞24.0 mg/L是SLE 感染的唯一独立危险因素，是诊断SLE感染的唯一有效指标。本研究也发现，感染组的CRP水平明显高于疾病活动组，差异有统计学意义（P＜0.05）。CRP在鉴别CTD感染发热方面，AUC值为0.661；当CRP取界值44.5 mg/L时，敏感度为56.6%，特异度为74.1%。考虑CRP一般要在炎性反应发生12 h后才能检出，而且CRP水平在非感染性炎症和应激反应状态下也会升高，所以会影响诊断细菌感染的特异度，有一定的局限性。

ESR属于非特异性炎性指标，与红细胞数量、血红蛋白含量等因素有关，患者体内发生炎症时会引起ESR水平升高[12]。一项研究显示，pSS合并间质性肺炎者的ESR明显高于pSS无间质性肺炎者，所以高ESR水平可以预测间质性肺炎的疾病进展[13]。该研究疾病活动组的ESR明显高于感染组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示CTD发热患者表现ESR高水平更倾向于提示疾病活动。对于感染方面，ESR受血浆蛋白扩增反应时间和半衰期较长的影响，在炎症过程开始时变化不快，恢复正常的速度亦比CRP缓慢很多，单纯使用ESR并不能判断感染类型，容易造成误诊[14]。

ESR和CRP均是炎症或感染的标志物，两者之间具有较高一致性，但在某些CTD中其一致性被破坏[6]，该研究通过计算ESR与CRP的比值（ESR/CRP），统计分析发现疾病活动组的ESR/CRP比值高于感染组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示在CTD合并发热患者ESR/CRP高水平倾向于考虑发热是由疾病活动引起。ESR和ESR/CRP鉴别CTD发热患者疾病活动的AUC值分别为0.632、0.771，提示ESR/CRP鉴别CTD发热疾病活动时有一定准确性。ESR/CRP将两者结合在一起，鉴别CTD发热疾病活动时的诊断价值更高。当ESR、ESR/CRP联合检测时，AUC值可达0.777，具有更高准确性。当ESR取界值为29.5 mm/h时，敏感度为84%，特异度为41.4%。当ESR/CRP取界值为1.05时，敏感度为85.2%，特异度为58.6%。

综上所述，ESR、CRP及ESR/CRP比值联合检测鉴别CTD患者发热原因有一定价值。正确掌握ESR、CRP在CTD中活动与感染的规律，结合临床表现和其他实验室检查，对于判断疾病活动和/或感染有一定帮助，进而减少误诊、漏诊，有助于准确选择糖皮质激素或抗菌药物，改善患者预后。