真实世界中沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者的治疗作用

谢雨君 苟文

慢性心力衰竭是心血管疾病发生发展的主要并发症，也是部分全身性疾病的重要并发症。心力衰竭患病率达0.9%，其中70岁以上人群达10%，具有高致残率、高致死率，给患者家庭及社会造成严重的经济负担。2014年以前，慢性心力衰竭的药物治疗中能够改善预后的主要有β受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮拮抗剂，但较多患者并未获得满意的临床疗效。2014年的一项研究证明，LCZ696（沙库巴曲缬沙坦，ARNI）能显著改善EF减低型心力衰竭（HFrEF）患者的左心室功能，降低N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、全因死亡率等，确立了ARNI治疗HFrEF的地位[1]。随着循证依据的增多，EF轻度减低型心力衰竭（HFmrEF）患者使用ARNI逐渐提高到IIb类推荐，虽然没有对EF保留型心力衰竭（HFpEF）进行推荐。在临床实践中，沙库巴曲缬沙坦的剂量往往低于400 mg/d。该研究主要探讨在真实世界中HFrEF、HFmrEF、HFpEF三类患者使用沙库巴曲缬沙坦钠两年后的实际临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年4月1日至2019年9月31日在重庆医科大学附属永川医院就诊的心力衰竭患者357例。（1）纳入标准：年龄≥18岁且≤90岁；符合慢性心力衰竭的诊断标准，即NT-proBNP水平升高（＜50岁者＞450 ng/L，50～75岁者＞900 ng/L，＞75岁者＞1,800 ng/L），心力衰竭时间＞3个月；NYHA心功能分级II～IV级。（2）排除标准：症状性低血压（或收缩压≤95 mmHg）；二尖瓣或主动脉瓣中度或重度狭窄；重度肝功能异常或肾功能异常，即Child-Pulg分级C级，eGFR＜30 mL/（min·1.73 m-2）；双侧肾动脉狭窄；发生高钾血症＞2次。根据心脏超声提示的射血分数（ejection fraction，EF）进行分组，EF≤40%作为HFrEF组，40%＜EF＜50%作为HFmrEF组，EF≥50%作为HFpEF组。

1.2 研究方法 采用前瞻性、自身对照研究法，收集患者的性别、年龄、既往病史、用药情况等基线资料；参照2016版ESC心力衰竭治疗指南[2]、2018版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[3]，接受“沙库巴曲缬沙坦、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂”为基础方案的治疗，并快速滴定至患者最大耐受剂量。在治疗前及治疗24个月时，监测患者的左心房内径（LA）、左心室舒张末期内径（LVEDV）、左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（FS）以及血清NT-proBNP水平；出院后，监测并记录患者的血压、心率，每30 d心衰门诊随访1次；每3个月电话随访记录患者生存状态。

1.3 统计学方法 采用SPSS23.0统计软件。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，方差齐采用方差分析，方差不齐采用Kruskal Wallis检验，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 随访期间死亡患者17例，失随访或不耐受退出研究10例，共330例患者完成随访。部分指标存在组间差异，比如合并DCM、ICM、高血压，应用CRT/ICD以及ARNI剂量，这与不同类型心力衰竭的病因有关，不影响对主要观察指标的分析。见表1。

表1 三组的基线资料比较

2.2 治疗前后三组的指标变化 经过ARNI治疗，HFrEF、HFmrEF患者的左心房、左心室均明显缩小，EF、FS明显改善，NT-proBNP水平明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；HFpEF患者EF、FS明显改善，NT-proBNP水平明显降低，左心房、左心室有缩小的趋势，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 治疗前后三组的指标变化（±s）

表2 治疗前后三组的指标变化（±s）

指. HFrEF组（n=180. P. HFmrEF组（n=81. P. HFpEF组（n=69. P值治疗. 治疗24个. 治疗. 治疗24个. 治疗. 治疗24个月LA（mm. 45.52±7.42 39.89±7.45 0.030 40.50±9.51 34.75±6.38 0.040 40.50±9.55 37.25±5.99 0.330 LV（mm. 62.79±8.07 53.68±7.28 0.001 60.00±4.14 52.13±5.54 0.010 51.42±2.24 49.42±1.67 0.480 EF（%. 29.79±5.93 46.74±13.20 ＜0.001 42.38±2.33 48.00±5.53 0.020 58.00±4.02 61.69±3.92 0.030 FS（%. 14.32±2.96 24.32±8.04 ＜0.001 21.00±1.30 24.38±3.42 0.020 30.62±2.47 33.15±2.76 0.020 NT-proBNP（ng/L. 6,541±6,662 2,679±4,189 0.030 4,437±4,087 991±653 0.030 3,138±2,055 1,145±764 0.010

2.3 生存分析 三组患者24个月内的死亡风险无统计学差异（P=0.78）。见图1。

图1 生存分析

3 讨论

该研究首次探讨在真实世界中沙库巴曲缬沙坦对不同类型心力衰竭患者的治疗作用，与PARADIGMHF研究不同，临床实践中沙库巴曲缬沙坦的使用剂量往往低于400 mg/d，甚至远低于该剂量，与患者血压不耐受、依从性差等有关。但该研究发现，即使剂量低于400 mg/d，应用于HFrEF、HFmrEF患者仍有显著改善作用，在HFpEF患者中有改善的趋势，提示三类患者使用沙库巴曲缬沙坦均能获益。

2014年，PARADIGM-HF研究确立了LCZ696（沙库巴曲缬沙坦，ARNI）治疗HFrEF的地位，与经典药物依那普利相较，沙库巴曲缬沙坦能够改善症状及患者生活质量[1]，降低患者因心衰入院的次数、20%复合终点事件、42%心源性死亡事件[4-5]。我国2018版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》和2021年ESC心力衰竭治疗指南中，将ARNI作为HFrEF患者的I类推荐[3，6]。HFmrEF与HFrEF有相似的地方，常被认为是HFrEF、HFpEF的中间状态，但更接近HFrEF，二者的治疗方案也更接近，ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、ACEI、ARB治疗效果也相似[7]。2016版ESC治疗指南和2018版中国心力衰竭治疗指南虽然未对ARNI进行推荐，但2021ESC心衰治疗指南将ARNI作为HFmrEF的IIb类推荐。HFpEF患者临床特点与HFrEF、HFmrEF有很大不同[8]，常见于女性、高龄，合并肥胖、糖尿病、心房颤动、瓣膜病、肾功能不全等，并见于一些EF异常升高的心衰患者，如心肌淀粉样变、肥厚型心肌病、限制型心肌病等。目前的循证医学证据表明，使用ARNI并未降低一级终点事件发生率，但本研究发现ARNI有改善患者心脏重构的趋势，为临床实践积累了循证依据。

HFpEF的治疗是目前心力衰竭治疗的难点，因为这些患者临床合并症多。葛均波院士提出将HFpEF进一步分类，分为血管疾病相关、心肌病相关、右心/肺动脉疾病相关、瓣膜病/心律失常相关、心脏外疾病相关HFpEF，有利于进一步个体化治疗。基础研究发现，HFpEF治疗的进展除了与神经内分泌系统的激活有关，也与心肌代谢[9]、炎症[10]、内皮功能障碍[11]、心肌纤维化[12]有关。在后续的研究中，应根据HFpEF的不同类型制定个体化治疗方案。该研究设计之初，尚无证据表明SGLT2可以降低HFpEF的心衰风险，2021年ESC心衰指南已推荐SGLT2用于HFpEF患者，所以后续的研究可以探讨以“沙库巴曲缬沙坦+SGLT2抑制剂”为核心的治疗方案对HFpEF预后是否有改善作用。该研究也存在一定局限性：在入组的前6个月，无EF异常升高的HFpEF患者入组，一定程度上可能高估ARNI对HFpEF患者EF、FS的改善作用，但EF升高的HFpEF患者常见于肥厚性心肌病、甲亢性心肌病、限制性心肌病等，这类患者有较为明确的病因，应以治疗病因为主。另外，随着HFrEF患者中接受治疗的越来越多，EF恢复型心力衰竭（HFrecEF）患者也占有相当大比例，此次未将他们纳入研究，而这类患者是否需要终生接受ARNI治疗，或者可以逐渐停药，需要将来更多的临床研究探讨。