凝血功能指标与胰腺癌临床病理特征及预后的相关性分析

胡春东 费发明 沈亦钰 王兢 陈徐艰 郑立平

胰腺癌是消化系统常见恶性肿瘤之一，2020年全球胰腺癌的发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第12位和第7位[1]。由于胰腺癌发病隐匿，早期诊断困难，往往就诊时已发生转移，5年生存率仅为7.2%，预后极差[2]，恶性程度高，常被认为是“癌中之王”。胰腺癌患者主要致死原因是远处转移，其次是静脉血栓形成。研究发现，约60%胰腺癌患者出现凝血功能异常，常表现高凝状态，高凝状态形成与肿瘤进展相互促进，是加速肿瘤细胞增殖和转移的重要因素[3]。通过分析胰腺癌凝血功能指标与疾病进展、病理分型和预后的相关性，可发现胰腺癌患者预后的新标志物及治疗新思路，进一步阐明胰腺癌患者远处转移及高凝状态发病机制对提高胰腺癌的诊治水平具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性收集2013年1月至2020年12月嘉兴市第二医院肝胆胰外科收治的胰腺癌患者50例。其中，胰头癌27例、胰头至左胰腺受累的胰腺癌1例、胰颈部癌2例、胰体尾癌20例；病理分型均为导管腺癌；年龄40～86（65.0±9.0）岁；男32例，女18例；TNM分期（AJCC第八版），I期0例、II期16例、III期28例、IV期6例；手术方式为根治性（R0）切除术，其中根治性胰十二指肠切除术27例、根治性胰体尾联合脾脏切除术20例、全胰腺切除术3例，切缘均为阴性；术后均经吉西他滨（d1，d8；1,000 mg/m2）联合白蛋白结合型紫杉醇（d1，d8；125 mg/m2）3周方案化疗，至6个疗程结束或不能耐受为止。（1）纳入标准：经病理证实且临床资料完整的胰腺癌患者；首诊时均行全腹部增强CT、上腹部增强MRI+MRCP+DWI以及胸部CT检查评估全身情况；入院前均未接受任何针对肿瘤的治疗，在检查前未使用任何抗凝或促凝药物，未曾接受输血治疗；无手术、外伤、血栓及出血性疾病史。（2）排除标准：有活动性出血或新发血栓性疾病者；正在服用抗凝药物有出血倾向患者；活动性感染疾病；严重的创伤或者大外科手术未满3个月者；有心脑血管疾病尚未稳定者。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法 所有患者在入院第1天上午7时采集空腹静脉血送检，使用全自动凝血分析仪及配套试剂（Sysmex CS-5100，法国Sysmex公司）检测。根据患者的血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）＞15 s、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平＞4.0 g/L及D-二聚体水平＞550 μg/L分为升高组及其对应的正常组。其中，血浆PT升高组2例，血浆PT正常组48例；血浆FIB水平升高组32例，血浆FIB水平正常组18例；血浆D-二聚体水平升高组38例，血浆D-二聚体正常组12例。以门诊复查和电话访谈相结合的方式进行随访，截止至2020年12月30日，最长随访时间为57个月。总生存期（月）为病理确诊至死亡或随访截止的时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）] 表示，采用χ2检验；采用单因素Cox 比例风险回归模型筛选与预后相关的危险因素；采用Kaplan-Meier法绘制不同组别患者的生存曲线并行Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆PT、FIB及D-二聚体水平与胰腺癌临床病理特征的相关性 血浆PT水平与胰腺癌患者的性别、年龄及TNM分期不存在统计学差异（P＞0.05）；血浆FIB及D-二聚体水平与胰腺癌患者的性别、年龄之间不存在统计学差异（P＞0.05），而与胰腺癌患者的TNM分期、肿瘤分化程度及脉管癌栓的差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 血浆PT、FIB及D-二聚体水平与胰腺癌患者临床病理特征的相关性

2.2 血浆FIB、D-二聚体水平与胰腺癌预后的相关性分析 血浆FIB水平升高组与血浆FIB水平正常组患者的中位总生存期分别为26.0个月、32.0个月，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2和图1A。血浆D-二聚体水平升高组与血浆D-二聚体水平正常组患者的中位总生存期分别为24.0个月、35.0个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2和图1B。

图1 不同水平的血清FIB及D-二聚体胰腺癌患者的生存曲线

表2 不同水平的血浆FIB及D-二聚体与胰腺癌患者总生存期分析

3 讨论

凝血功能是临床检查中常用的一种检验项目，有助于了解患者内源性与外源性凝血系统功能强弱及抗凝物质存在状况，可以提示凝血功能情况。机体在无疾病状态下，凝血功能与抗凝血功能保持动态平衡状态，当机体出现疾病就会破坏这种平衡而出现凝血功能异常。研究表明，胰腺癌患者体内出现凝血功能异常表现为高凝状态，而高凝状态机制是复杂的病理生理过程[4]。研究发现，内源性或外源性凝血系统由多个因子参与调控，是体内多个因素相互作用的结果，凝血功能不但参与凝血系统活化与血栓止血过程，还参与细胞增殖及信号传导过程[5-6]。因此，分析胰腺癌凝血功能相关指标，有助于了解病情、指导临床治疗。

PT是外源性凝血系统是否正常的检验指标，反映外源性凝血中血浆因子的活性。FIB是肝脏组织合成与分泌的重要急性反应蛋白，主要反映血液的凝血功能，其降低提示凝血功能障碍，而增高提示机体处于高凝状态。FIB降解产物有促进肿瘤血管生成的作用，加速肿瘤的进展，也是人体重要的炎症因子[7]。FIB水平高低与凝血功能密切相关，FIB水平增高提示机体存在高凝状态，存在血栓形成风险[8]。国内有研究显示，血浆FIB在恶性肿瘤远处转移中起着重要作用，FIB在凝血酶作用下可形成纤维蛋白，为肿瘤细胞的生长、浸润、转移提供支架，促进肿瘤血管生成，加速肿瘤的进展和肿瘤细胞的远处转移[9]。胰腺癌患者体内FIB水平常常较健康者明显增高，提示存在淋巴结转移、预后不良。当肿瘤癌栓形成，可借助纤维蛋白原的黏附作用，促进肿瘤的转移。D-二聚体是纤维蛋白在纤溶酶水解作用的降解产物，其水平的升高提示体内纤维蛋白溶解系统功能亢进和存在高凝状态。D-二聚体水平与胰腺癌术后分期相关，可预测肿瘤浸润深度及淋巴结转移情况，即术前D-二聚体水平越高则生存期越短，可作为预测影响胰腺癌转移预后的独立因素[10-11]。

本研究结果显示，胰腺癌患者的血浆D-二聚体、FIB水平与肿瘤的TNM分期、恶性程度有关，而与性别、年龄、神经侵犯无关。胰腺癌患者D-二聚体、FIB水平越高则TNM分期越晚、分化程度越差。血浆D-二聚体、FIB水平升高的患者比血浆D-二聚体、FIB水平正常者生存时间短，提示血浆D-二聚体、FIB水平可以作为胰腺癌预后评估指标。有研究发现，在肿瘤患者发生凝血功能异常时，常伴随恶性肿瘤病情进展[10，12]。胰腺癌患者出现高凝状态会加速胰腺癌的发生和进展，甚至出现转移，且临床分期更高[13]。血浆D-二聚体和FIB水平与胰腺癌的预后相关，血浆D-二聚体和FIB水平升高可能预示患者中位生存期短、5年生存率低、预后更差[14]，有助于了解肿瘤进展、减少并发症的发生。因此，对胰腺癌患者的凝血指标进行监测，早期给予恰当的干预，有助于提高患者的生存质量，改善预后[15]。

综上所述，胰腺癌患者常存在高凝状态，表现为不同程度的凝血指标异常，以 FIB和D-二聚体升高为主。血浆FIB、D-二聚体水平与胰腺导管腺癌TNM分期、肿瘤分化程度及预后密切相关，通过分析凝血功能相关指标与胰腺癌进展、病理分型、疗效和预后的相关性，可发现胰腺癌患者预后的新标志物及治疗新思路，进一步阐明胰腺癌患者远处转移及高凝状态发病机制对提高胰腺癌患诊治水平具有重要意义。