帕瑞昔布钠对乳腺癌改良根治术患者炎症因子及免疫功能的影响研究

侯彦深，齐国强

(1.新疆医科大学附属肿瘤医院 麻醉科，新疆 乌鲁木齐 830011；2.新疆乌鲁木齐市第一人民医院 麻醉科，新疆 乌鲁木齐 830011)

0 引言

手术创伤、麻醉及术后疼痛常常触发患者神经、内分泌和免疫调控网络紊乱，抑制患者术后免疫应答，引起机体应激反应，影响患者术后康复过程。手术相关的组织损伤引起炎症反应，伴随着促炎症因子水平的升高，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)可以通过环氧化酶-2(COX-2)依赖途径引起外周和中枢神经系统敏化，导致痛觉过敏，有效的镇痛能降低机体应激反应与炎症因子水平，有助于改善患者预后[1-2]。帕瑞昔布钠属于高特异性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂非甾体抗炎药，与非特异性非甾体类抗炎药相比，可降低血小板聚集和胃肠道不良反应的发生率，是围手术期镇痛药，临床上主要用于患者术后疼痛的短期治疗[3]。研究表明，帕瑞昔布在乳腺癌改良根治术术后急性疼痛治疗中具有较好的疗效，并且与阿片类药物联合使用具有保持阿片类药物的保护作用[4]。然而帕瑞昔布联合舒芬太尼围手术期镇痛对乳腺癌改良根治术患者术后炎症因子、应激反应，特别是对免疫功能的影响尚无深入研究。因此，本研究以超前镇痛概念为基础，旨在探讨帕瑞昔布钠对乳腺癌患者术后炎症因子、应激反应及免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究已得到新疆医科大学附属肿瘤医院伦理委员会的批准(G-201307)，所进行的工作符合《赫尔辛基宣言》的规定。在参与本研究之前所有患者都签署知情同意书。选择2019年1—12月期间在新疆医科大学附属肿瘤医院接受乳腺癌癌根治术患者80例，ASA I～Ⅱ级，年龄35—65岁，体质量指数(Body Mass Index，BMI)18～25。排除标准：有慢性疼痛病史，长期使用镇痛药，存在精神病史或不能理解VAS评分的患者。

1.2 分组

利用计算机随机数字表法，将患者随机分成A组和B组，A组为帕瑞昔布钠组，B组为对照组，每组各40例。在麻醉诱导前15 min，A组患者静脉注射帕瑞昔布钠40 mg，B组患者静脉注射生理盐水5 mL。

1.3 观察指标及检测方法

在两组患者麻醉诱导前、手术结束后2 h、手术结束后4 h、手术结束后24 h各时点采集静脉血2 mL，采用酶联免疫吸附法(Enzyme-linked Immuno Sorbent Assay，ELISA)检测血浆IL-6、IL-10、TNF-α、皮质醇(Cortisol，COR)、血管紧张素-II(Angiotensinogen-II，AT-II)含量，采用流式细胞术检测T淋巴细胞亚群(CD3+，CD4+，CD8+)及自然杀伤细胞(Natural Killer Cell，NK)(CD3-，CD16+，CD56+)的百分比。记录术后2 h,4 h,24 h,48 h两组患者疼痛视觉模拟评分(VAS)，48 h内舒芬太尼自控镇痛按压次数。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般资料分析

帕瑞昔布钠组(A组)及对照组(B组)患者一般资料，包括年龄、体质量指数、手术时间和失血量等方面比较差异均无统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 两组患者一般情况的比较

2.2 两组患者术后疼痛评分比较

A组患者术后2 h，4 h和24 h VAS评分较B组低，差异有统计学意义(P<0.05)；两组间48 h VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。A组患者术后48 h内PCA自控按压次数较B组少，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 两组患者术后疼痛评分比较

2.3 两组患者不同时间点炎症因子及应激激素水平的比较

术前两组患者血浆IL-6，TNF-α，COR，AT-II水平差异无统计学意义(P>0.05)。与术前相比，两组的IL-6，TNF-α，COR，AT-II细胞水平在术后2 h,4 h,24 h均明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。A组在术后2 h,4 h时点IL-6,TNF-α,COR、AT-II较B组低，差异有统计学意义(P<0.05)，两组间在术后24 h时点TNF-α,COR,AT-II水平差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 两组患者不同时间点炎症因子及应激激素水平的比较

2.4 两组患者不同时间点T淋巴细胞亚群及NK细胞水平的比较

术前两组患者T淋巴细胞亚群及NK细胞分布比例差异无统计学意义(P>0.05)。与术前相比，两组的CD3+,CD4+,NK细胞水平在术后4 h,24 h均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；A组术后4 h,24 h时的CD3+,CD4+,CD4+与CD8+比值、NK细胞水平高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组间各时间点CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表4 两组患者不同时间点T淋巴细胞亚群及NK细胞的比较

3 讨论

2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的最新数据显示，女性乳腺癌的发病人数已超过肺癌，成为全球最常见的癌症[5]。乳腺癌改良根治术是乳腺癌的主要治疗方法之一，由于手术创伤范围广，患者术后急性疼痛发生率超过35%，术后疼痛引起的应激反应可能导致患者免疫功能受到抑制，影响患者预后情况[6]。有效的疼痛管理可部分缓解疼痛，降低机体炎症与应激反应，促进患者术后恢复。

环氧化酶-2(COX-2)是一种位于滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞等炎症组织中的诱导酶，在外界炎症刺激因子的影响下，COX-2的产生可促进炎症介质的合成，诱发炎性疼痛[7]。同时COX-2受体广泛存在于外周和中枢神经系统，COX-2也可能使外周和中枢受体敏感，从而引起疼痛。因此，COX-2已成为预防炎症和疼痛的常用靶点，非选择性抑制COX-2的非甾体抗炎药常用于围手术期镇痛[8]。帕瑞昔布是一种选择性COX-2抑制剂，在肝脏中转化为戊地昔布，因此可以通过抑制前列腺素的合成发挥镇痛作用。多项研究已证实帕瑞昔布在不同类型的外科手术围手术期镇痛方面的有效性[9]。本研究亦发现，围手术期应用帕瑞昔布可以显著提高术后镇痛效果，与对照组相比舒芬太尼累积消耗量明显降低，术后疼痛评分降低。

在手术创伤中，巨噬细胞、单核细胞可以介导包括IL-6，TNF-α等多种促炎因子的释放，这些因子在疼痛的发生发展中起到重要的作用。IL-6,TNF-α对周围神经系统和中枢神经系统有致敏作用，并能刺激COX-2的释放，其升高程度与疼痛密切相关。手术创伤及疼痛刺激会引起各种应激激素大量释放进入血液循环，使血液中COR,AT-II等浓度迅速升高。本研究结果显示，帕瑞昔布超前镇痛可明显降低术后血浆IL-6,TNF-α,COR,AT-II的水平，两组差异有统计学意义。提示帕瑞昔布钠可能通过抑制中枢COX-2的活性，减少前列腺素合成，降低外周和中枢敏感化，发挥镇痛抗炎作用，可有效抑制气管插管应激反应。

手术应激和疼痛可引起机体免疫功能抑制，改善围手术期细胞免疫状态有助于抵抗免疫抑制，改善肿瘤预后。淋巴细胞亚群在细胞免疫反应中起重要作用，NK细胞具有抗肿瘤、抗感染和免疫调节作用。围手术期监测淋巴细胞亚群和NK细胞活性可反映机体免疫功能[10]。CD3+是成熟T淋巴细胞表面标志，CD4+T细胞是辅助性T淋巴细胞，具有抗感染和增强体液免疫应答的作用，CD8+T细胞是抑制/杀伤性T淋巴细胞，具有特异性直接杀伤性靶细胞的作用。机体维持正常免疫功能有赖于T淋巴细胞亚群维持一定的比例，尤其是CD4+与CD8+比值相对稳定，该比值降低表示机体免疫功能降低。本研究结果发现，乳腺癌手术患者的CD3+,CD4+T 淋巴细胞、CD4+与CD8+比值、NK细胞的数量在手术4 h后显著下降，术后24 h下降更为显著，CD8+T淋巴细胞基本不变，提示手术、麻醉药物对患者免疫功能有抑制作用；而帕瑞昔布钠组患者术后4 h,24 h的CD3+,CD4+,CD4+与CD8+比值、NK细胞水平均高于对照组，提示帕瑞昔布钠可以减轻疼痛应激、麻醉药物对围手术期患者免疫功能的抑制。

本研究探讨帕瑞昔布钠联合舒芬太尼自控镇痛对乳腺癌改良根治术患者术后疼痛、免疫反应及预后的影响。结果表明，帕瑞昔布钠联合舒芬太尼对围手术期乳腺癌改良根治术患者可发挥良好的镇痛作用，能够有效抑制手术应激反应，抑制炎症因子及应激激素的水平，并且可以增强乳腺癌改良根治术患者的细胞免疫反应，增强术后镇痛效果。