以患者为中心的精准药物治疗服务模式

张凤 徐德铎 陈万生 陶霞

摘 要 在精准医疗背景下，临床药师需积极探索精准药物治疗服务新模式。临床药师应以患者为中心，综合评估疾病治疗过程中患者的病理状况和疾病的特点、进展、预后等因素，并考虑治疗药物的代谢过程和药效学特征，提出相应的调整治疗药物种类、剂量和干预方案的建议，为患者提供精准化、全程化的药学服务。临床药师应在实践中逐步完善与发展以患者为中心的精准药物治疗服务新模式。

关键词 以患者为中心 精准药物治疗 临床药学服务

中图分类号：R197.1； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2022）09-0001-03

引用本文 张凤， 徐德铎， 陈万生， 等. 以患者为中心的精准药物治疗服务模式[J]. 上海医药， 2022， 43（9）： 1-3.

Patient-centered precision drug therapy service mode

ZHANG Feng， XU Deduo， CHEN Wansheng， TAO Xia

[Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Naval Medical University（Shanghai Changzheng Hospital）， Shanghai 200003， China]

ABSTRACT Clinical pharmacists need to actively explore a new mode of precision drug therapy service under the background of precision medicine. Pharmacists should provide patients with precise and complete pharmaceutical services by taking the patient as the center， comprehensively evaluating the pathological status， the characteristics， progress and prognosis of disease and other factors of patients in the process of disease treatment， considering drug pharmacokinetic process and pharmacodynamic characteristics and proposing the recommendations of corresponding adjustments to the types， dosage and intervention plan of therapeutic drugs. Clinical pharmacists should gradually improve and develop a new mode of patient-centered precision drug treatment service.

KEY WORDS patient-centered； precision drug therapy； clinical pharmaceutical care

醫疗服务能力和医疗质量水平的提高是维护全民健康、实现健康中国战略目标的重要任务，也是医疗工作者毕生不懈的追求。医疗技术的进步，循证医学、诊疗规范化、多学科协作等多种工作模式的开展，促进了对肿瘤、高血压、糖尿病等患者的精准药物治疗[1-2]。作为精准药物治疗的参与者，药学工作人员应该以患者为中心，综合评估疾病治疗过程中患者的病理状况和疾病的特点、进展、预后等因素，并考虑治疗药物的代谢过程和药效学特征，提出相应的调整治疗药物种类、剂量和干预方案的建议，为患者提供精准化、全程化的药学服务。

1 以患者为中心选择临床用药

以患者为中心选择临床用药，其基础是精准诊断，尤其是对药物治疗效果存在个体差异的疾病，很大程度上依赖基因检测结果。以肿瘤为例，肿瘤治疗面临肿瘤发病机制复杂、肿瘤细胞异质性和耐药性等问题。随着分子靶向治疗的迅猛发展，肺癌的病理学分型、分子分型诊断已成为指导对患者进行精准药物治疗的重要依据。美国国家综合癌症网络和我国的最新非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）治疗指南[3-4]都明确要求，对于NSCLC患者，须进行表皮生长因子受体、KRAS、间变性淋巴瘤激酶和程序性细胞死亡受体配体1等相关基因检测，并根据检测结果选择治疗药物。此外，针对肿瘤在治疗过程中往往会出现耐药现象，导致患者后续治疗效果不佳这一问题，美国国家综合癌症网络的NSCLC治疗指南[3]还建议，应基于血液样本对相关基因进行动态监测，以预测肿瘤转移或复发风险、研究肿瘤耐药机制等，此有助于在患者肿瘤出现影像学进展前就发现相关基因的耐药性突变，从而提高肿瘤治疗效果。

随着分子生物学技术的普及，单细胞分析、基因定量分析、药物-基因谱-疾病谱的分子匹配等都可帮助识别肿瘤细胞的异质性，为肿瘤治疗及其效果评估提供新的技术手段[5]。例如，单细胞测序能识别不同的细胞亚群、解析肿瘤微环境和表征细胞基因组突变，为肿瘤诊断和治疗开辟了新的路径[6]。相信在近年兴起的人工智能和大数据分析技术的推动下，对患者个体差异的解读和分析必会进一步提高临床诊断的精准性[7]，进而促进精准药物治疗的发展，实现用药方案个体化。

2 以患者为中心评估药物治疗效果

精准药物治疗是指在合适的时间给予患者合适的药物、合适的剂量进行治疗。当患者开始接受药物治疗后，药师临床药学监护的主要关注点是药物的有效性、安全性和合理性，这意味着药师需要通过“高、精、尖、准”技术对药物不良反应和患者尚无临床表现的病理改变作出早期预警，并提出有针对性的干预措施，从而减轻不良反应和逆转病理改变。

临床生物标志物是保障精准药物治疗的有效手段。通过构建各种功能组学与临床特征相结合的技术平台，可以促进生物标志物从发现到临床应用的转化进程。以药物性肝损伤为例，传统毒理学通常以生化指标作为诊断肝毒性的标准，但这些指标的灵敏度低，而作为诊断金标准的组织病理学检查却属于侵入性检查。然而，利用蛋白组学、代谢组学等方法，目前已能在肝组织尚未发生明显损伤之前就检出药物肝毒性生物标志物，并通过内源性代谢物的改变揭示肝毒性发生的机制[8-9]。结合基因组学、转录组学等组学分析技术，可以定性和定量地了解药物性肝损伤的遗传易感性，以及药物治疗对基因表达、蛋白质和代谢物丰度的影响，通过多组学复合分析表征出患者肝毒性相关的组学特征，从而减少不良反应的发生[10]。类似的，基于肠道菌群进行肿瘤免疫治疗的潜在机制、耐药机制的研究能够揭示肠道微生物与免疫检查点抑制剂之间的相互作用，还可发现克服肿瘤耐药性或增强药物免疫作用的有效策略[11]。我们通过对透析前慢性肾脏病5期、血液透析和腹膜透析患者的代谢组学分析发现，同型半胱氨酸和嘌呤代谢紊乱是这些肾脏病患者共有的代谢特征，并对特征性差异代谢物的生物学意义进行了探索，为晚期慢性肾脏病患者的临床管理提供帮助[12]。

尽管治疗药物监测（therapeutic drug monitoring， TDM）是指导免疫抑制剂、抗生素、抗癫痫药物、抗抑郁药物等药物治疗剂量调整的重要工具，但其还未被广泛用于抗肿瘤药物治疗中。传统的化疗药物治疗都基于患者体表面积调整剂量，目前多数口服抗肿瘤药物也都采用此种剂量计算方法。然而，随着越来越多的研究显示，抗肿瘤药物如酪氨酸激酶抑制剂的治疗效果与其血药浓度相关，TDM也开始在抗肿瘤治疗中受到重视。国际治疗药物监测和临床毒理学协会与美国药师协会通过汇总大量临床数据，编写了《肿瘤学中激酶抑制剂治疗药物监测实践指南》[13]，一定程度上推动了抗肿瘤药物TDM的临床应用[14-15]。通过开展抗肿瘤药物TDM，明确TDM的必要性、方法、时机、目标浓度，促进药师在靶值拟定、检测技术、临床应用中的主导性，发挥药师协助医生进行药物剂量调整甚至不良反应管理的作用[16]。

3 以患者为中心丰富了药师临床实践的内涵

当前，临床药学服务工作已在全国范围内广泛开展，药学服务模式也已开始逐步实现从“以药品为中心”到“以患者为中心”、从“以保障药品供应为中心”到“在保障药品供应的基础上，以重点加强药学专业技术服务、参与临床用药为中心”的转变[17]，为患者提供优质、安全、人性化的药学专业技术服务。2021年10月13日，国家卫生健康委又印发了《关于印发医疗机构药学门诊服务规范等5项规范的通知》[18]，就各医疗机构如何为人民群众提供药学服务制定了药学门诊服务、药物重整服务、用药教育服务、药学监护服务和居家药学服务5项规范，明确了适用医疗机构的范围，规定了提供相应药学服务应当符合的基本要求，以及服务对象、工作内容、质量管理和评价改进方法等。这些规范提出了对药学工作人员专业和非专业能力的要求，并指出药师作为药物治疗过程的重要参与者，需加强与医生、护理人员的交流协作，与患者及家属进行有效沟通，始终以患者为中心指导患者用药，参与患者用药监护，评估患者的药物治疗效果，以达到精准药物治疗的目的。

为促进精准药物治疗，应鼓励药师参加多学科协作诊疗团队，依托多学科专家组为医生提供高质量的循证医学决策和最佳治疗方案的建议，主动学习疾病治疗全环节所需学科理论、知识和技术，融入以患者为中心的治疗决策团队，参与个体化治疗方案制定，促进患者治疗获益最大化[19]。我们采用基于治疗管理路径[20]的“三步走”药学服务方案，综合应用药物基因组学、TDM、密切的药学监护等方法，对儿童肾移植患者进行术前、术后和康复期的全程化、精准化药学服务，并通过建立药学网络随访系统提供用药咨询和人文关怀，提高患者的用药依从性和治疗效果，提供了一个精准药物治疗的范例[21]。

4 结语

以患者为中心的精准药物治疗服务模式是一种融合了药学及相关学科理论的临床实践，需要在实践中得到逐步完善和发展。在精准医疗的背景下，药学工作人员须参加相关内外部培训，培养与临床各学科间相互渗透融合的能力，并兼顾中西药专业理论和知识的学习与实践，进一步提高自己的专业技能，注重精准药物治疗相关新知识、新技术的实际运用，且不断评估所用技术对患者治疗效果的影响，持续改进药物治疗水平。

参考文献

[1] 张凤， 陶霞， 位华， 等. 精准化药物治疗实现路径思考与探索[J]. 中国医院药学杂志， 2018， 38（9）： 907-911.

[2] 张凤， 徐德铎， 焦晓栋， 等. 临床药物个体化治疗技术体系研究进展[J]. 药学进展， 2021， 45（2）： 91-99.

[3] Ettinger DS， Wood DE， Aisner DL， et al. NCCN Guidelines insights： non-small cell lung cancer， version 2. 2021 [J]. J Natl Compr Canc Netw， 2021， 19（3）： 254-266.

[4] 中國临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020）[M]. 北京： 人民卫生出版社， 2020.

[5] 张勇， 赵一秀， 杨宝峰. 整合药学发展的战略思考[J]. 中国工程科学， 2021， 23（1）： 185-192.

[6] Wang W， Yuan R， Liu S， et al. Single-cell sequencing and its applications in bladder cancer [J]. Expert Rev Mol Med， 2022， 24： e6.

[7] Colombo F， Calesella F， Mazza MG， et al. Machine learning approaches for prediction of bipolar disorder based on biological， clinical and neuropsychological markers： a systematic review and meta-analysis [J]. Neurosci Biobehav Rev， 2022， 135： 104552.

[8] 向亞兰， 方平飞. 基于药物代谢组学的肝毒性生物标志物研究进展[J]. 中国新药与临床杂志， 2020， 39（11）： 641-646.

[9] 邵珍， 邓中平. 药物性肝损伤新型生物标志物的研究进展[J]. 药学服务与研究， 2017， 17（5）： 321-325.

[10] Kralj T， Brouwer KLR， Creek DJ. Analytical and omics-based advances in the study of drug-induced liver injury [J]. Toxicol Sci， 2021， 183（1）： 1-13.

[11] Huang J， Jiang Z， Wang Y， et al. Modulation of gut microbiota to overcome resistance to immune checkpoint blockade in cancer immunotherapy [J]. Curr Opin Pharmacol， 2020， 54： 1-10.

[12] Zhu S， Zhang F， Shen AW， et al. Metabolomics evaluation of patients with stage 5 chronic kidney disease before dialysis， maintenance hemodialysis， and peritoneal dialysis [J]. Front Physiol， 2021， 11： 630646.

[13] Verheijen RB， Yu H， Schellens JHM， et al. Practical recommendations for therapeutic drug monitoring of kinase inhibitors in oncology [J]. Clin Pharmacol Ther， 2017， 102（5）： 765-776.

[14] 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会， 中国药学会医院药学专业委员会， 中国药学会循证药学专业委员会，等. 治疗药物监测结果解读专家共识[J]. 中国医院药学杂志， 2020， 40（23）： 2389-2395.

[15] 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会， 中国药学会医药生物分析专业委员会， 中国科学院大连化学物理研究所. 色谱技术用于治疗药物监测质量保证的专家共识（2021版）[J]. 中国药学杂志， 2021， 56（17）： 1443-1448.

[16] Song Z， Hu Y， Liu S， et al. Medication therapy of highdose methotrexate： an evidence-based practice guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring， Chinese Pharmacological Society [J]. Br J Clin Pharmacol， 2022， 88（5）： 2456-2472.

[17] 国家卫生计生委办公厅， 国家中医药管理局办公室. 关于加强药事管理转变药学服务模式的通知[EB/OL]. （2017-07-12） [2022-03-23]. http：//www.nhc.gov.cn/cms-search/ xxgk/getManuscriptXxgk.htm？id=b44339ebef924f038003e1b 7dca492f2.

[18] 国家卫生健康委办公厅. 国家卫生健康委办公厅关于印发医疗机构药学门诊服务规范等5项规范的通知[EB/OL].（2021-10-13） [2022-03-23]. http：//www.nhc.gov.cn/yzygj/ s7659/202110/f76fc77acd87458f950c86d7bc468f22.shtml.

[19] 杨杰， 安琪， 李峰， 等. 药物治疗管理模式在抗感染多学科诊疗中的应用探讨[J]. 中国药事， 2019， 33（12）： 1464-1468.

[20] Veronese F， Graziola F， Cammarata E， et al. The diagnostictherapeutic care pathway in psoriasis： towards ISO 9001： 2015 certification [J]. Medicina （Kaunas）， 2020， 56（5）： 253.

[21] Wen Y， Zhao M， Fu S， et al. Pharmaceutical services based on therapeutic care pathway for kidney transplantation from donors of infants and young children： a single-center experience [J/OL]. Transl Pediatr， 2022 [2022-03-23]. https：// dx.doi.org/10.21037/tp-21-515.