肝硬化患者医院内感染风险预测列线图模型的构建

赵 栩，李自琼，欧喻莹，郭 丹

在肝硬化病程中免疫功能逐渐减退，患者在病原体复杂的医院环境中高度易感，增加了感染的风险，影响生活质量，加重疾病负担[1-3]。研究表明，与非院内感染患者比，医院内感染(nosocomial infection，NI)的肝硬化患者病死率增加4倍[4]。随着全球肝硬化患者多重耐药病原体(multi-drug resistant organisms，MDROs)流行引发的感染发生率逐年增加，初始的抗生素应用策略也逐渐暴露出弊端，增加了临床感染治疗和抗生素用药管理的难度[5,6]。因此，早期识别高危院内感染患者是进行科学预防和干预的先决条件，对改善肝硬化患者预后具有重要的临床意义。目前，对于肝硬化患者NI的研究主要在影响因素探究阶段，仍需要进一步探索感染风险的客观量化指标。本研究旨在开发一幅客观的、精准的和可操作的评分列线图，用于早期筛查肝硬化患者中院内感染高危人群，以期为临床预见性干预和决策制定提供依据。

1 对象与方法

1.1 病例来源 本研究招募了2016年1月～2020年12月在重庆医科大学第一附属医院住院接受治疗的肝硬化患者。收集和回顾性分析病历数据。本研究经我院医学伦理委员会批准，符合赫尔辛基宣言原则。所有患者均符合以下纳入标准：经临床、实验室、内窥镜和影像学检查诊断，年龄≥18岁。排除标准包括：恶性肿瘤、入院时接受过抗生素、皮质类固醇或免疫抑制剂治疗、存在感染、存在严重的肝外合并症，如严重的外伤、心脏病或肺部疾病、脑出血或脑梗塞、人类免疫缺陷病毒感染或妊娠。

1.2 资料收集 通过电子病历系统和纸质病历手机数据，由2名研究组成员共同完成。基线信息包括：人口学特征、4～12个月内住院史、合并症；与疾病相关信息：肝硬化病因、并发症和治疗方案；实验室参数：血液和血生化指标；感染相关信息：感染部位、病原体种类和抗生素应用及其耐药性。此外，我们还计算了终末期肝病模型评分(model for end-stage liver disease，MELD)[7]和Child-Pugh评分(Child-Turcotte-Pugh score，CTP)[8]。

1.3 诊断标准与定义 门静脉高压症、静脉曲张出血[9]、 腹水[10]、 肝性脑病[11]、 肝肺综合症[12]、肾功能损害等并发症的定义和诊断参考有关指南标准[13]。NI和多重耐药菌感染诊断标准分别参照2001年卫生部颁布的《医院内感染诊断标准》[1]和《MDR、XDR、PDR多重耐药菌暂行标准定义-国际专家建议》[14]。各种感染的定义和诊断参照中华人民共和国国家卫生健康委员会[15]和美国疾病预防控制中心等制定的指南标准[16]。

2 结果

2.1 感染类型和病原学情况 见表1。

表1 131例NI患者感染类型和病原菌情况

2.2 单因素分析情况 本研究纳入503例符合纳入标准的肝硬化患者，其中确诊NI者131例(26.0%)；单因素分析显住院时间、器官辅助治疗、MELD评分、总胆红素、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)等因素为肝硬化患者发生NI的相关危险因素，差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 肝硬化患者发生NI的单因素分析

2.3 多因素分析情况 经逐步回归分析，建立医院内感染独立危险因素回归方程，Log(院内感染风险)=-4.557+0.568×(侵入性操作)+0.988×(是否合并腹水)+0.272×(PLR比值)+0.175×(MELD分值) 。结果显示，侵入性操作、腹水 、高PLR和高MELD 评分在两组间差异具有统计学意义(P<0.05)，为肝硬化患者发生医院内感染的独立危险因素(表3)。

表3 多元Logistic分析结果

2.4 列线图模型的建立与验证 我们根据多变量分析筛选出上述四个变量并开发了一个预测列线图(图 1)，结果侵入性操作为7分，存在腹水为11分，PLR比值每升高0.5，总分增加1分，MELD评分每增加2分，总分增加4分。根据每个变量对应的第一排分值相加，得到总分。再对照最下面一排的感染概率，即可得到患者院内感染风险率值。当患者得分为45分时，相应的感染概率超过0.2%，即可被认为为感染高危患者。采用Bootstrap 法重复抽样2000次，对列线图模型进行内部验证，得出模型的C-index为0.845(95% CI：0.804～0.886，P<0.001)，大于 MELD 评分的0.819(P=0.025，图2)，差异具有统计学意义，其灵敏度和特异度分别为 81.0% 和 71.4%。模型的Deviance x2=402.343 (P=0.999)，Pearson x2=478.1189 (P=0.688)，P值均大于0.05，说明列线图模型对本研究数据的拟合程度良好，说明模型预测与实际观察结果有良好的一致性，平均绝对误差为0.006。结果表明该模型稳定，校准能力较高，预测效力可靠有效。决策曲线分析显示，当列线图模型预测肝硬化患者发生医院内感染的风险阈值在0.07～0.86之间时，提高了临床获益。例如，当肝硬化患者发生医院内感染的阈值为0.24时，列线图模型预测提高了0.15的临床获益。

图1 肝硬化患者医院内感染风险预测列线图

图2 列线图验证结果(a)：列线图模型与MELD模型对比的ROC曲线分析；(b)：列线图模型校准曲线，点线：表观曲线(未修正)，实线：偏差修正曲线，虚线：理想曲线，平均绝对误差=0.006；(c)：列线图模型与MELD模型决策曲线比较

3 讨论

肝硬化患者是免疫功能缺陷和血流动力学异常的高度脆弱人群，容易受到感染。住院增加了接触病原菌甚至多重耐药病原体的可能性。本组肝硬化患者院内感染发生率为 26.0%，与先前报道的25%～35%一致[17，18]，是非肝硬化患者的4～5 倍，是住院患者中感染的高危人群。

综合国内外相关文献研究，本研究筛选出肝硬化患者与NI相关的独立危险因素，如MELD评分高[19，20]、存在腹水、接受过侵入性操作和PLR比值升高等。以往的研究主要集中在医院内感染风险预测因子对诊断和预后方面的临床应用，而建立便携式工具作为量化指标，临床应用方便。列线图可以提供高精度信息，并以图形方式表示当前可用的预测效能。我们通过结合四个独立的风险因素建立并验证了预测肝硬化发生NI的列线图模型，结果显示出出色的预测能力和临床适用性。我们认为，它可以帮助临床医生在早期筛查出感染风险高的患者，有利于快速和动态地做出临床决策。