小柴胡汤加减对代谢相关性脂肪性肝病患者肝功能及胰岛素抵抗的影响

雷 霏，高彩霞

(1.北京市和平里医院消化科，北京 100013；2.化德县中蒙医院治未病科，内蒙古 乌兰察 013350)

代谢相关性脂肪性肝病属于高度异质性疾病，与糖尿病、高血压、血脂异常、中心性肥胖等密切相关，也称为非酒精性脂肪性肝病[1]。该病最常见的原因是肝损伤和肝酶发生改变，以肝内脂质堆积造成炎症及纤维化为主要特征，最终进展为脂肪性肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌和肝性脑病、腹水及其他肝外并发症等。药物治疗代谢相关性脂肪性肝病，以抗氧化、能量代谢平衡、维持脂质代谢、改善代谢紊乱等主，可改善患者临床症状，但可能会加重肝脏损伤，若进一步发展为失代偿期肝硬化，会影响患者疗效及预后水平[2]。以往有研究指出，采用中医药治疗代谢相关性脂肪性肝病，疗效明显，可能与其能够保肝、降脂、增加胰岛素敏感性有关[3]。小柴胡汤加减出自《伤寒论》，属于和解剂，其功效为和解少阳[4]。本研究采用小柴胡汤加减治疗代谢相关性脂肪性肝病，观察其对肝功能和胰岛素抵抗的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以自2020年1月至2021年5月于北京和平里医院及化德县中蒙医院收治的70例代谢相关性脂肪性肝病患者为研究对象，按随机数字表法将其分为研究组和对照组，各35例。研究组男20例，女15例；年龄39～67岁，平均(53.29±11.39)岁；病程1～5年，平均(2.87±0.43)年。对照组男19例，女16例；年龄39～66岁，平均(53.21±11.31)岁；病程1～5年，平均(2.83±0.41)年。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》的相关要求。西医诊断标准：根据《代谢相关性脂肪性肝病新定义的国际专家共识(2020)》[5]中制定的最新代谢相关性脂肪性肝病诊断标准。中医诊断标准：根据《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[6]中肝郁脾虚证的诊断标准制定。主症：胸胁胀闷、郁郁微烦、身体困重、腹胀不适；次症：时欲太息、恶心欲吐、食少纳呆；舌脉：舌淡红，苔薄白，脉细。病例纳入标准：符合上述中西医诊断标准者；心、脑、肾等重要脏器功能正常者；依从性较好者；非慢性丙型肝炎等其他原因诱发的脂肪性肝病；患者及家属均知情同意并签订知情同意书。排除标准：6个月内曾患脑血管、急性心肌梗死或行重大手术者；过敏体质及药物过敏者；免疫性疾病等其他因素诱发的肝炎、肝硬化，或重症脂肪肝伴有腹水等；合并胰岛素抵抗相关综合征、库欣综合征及甲状腺功能减退症等疾病者；近期参加其他临床研究者；合并糖尿病者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予水飞蓟宾胶囊口服治疗，70 mg/次，3次/d，连服2个月。

1.2.2 研究组：在对照组治疗的基础上给予小柴胡汤加减治疗。组方：柴胡、黄芪各25 g，党参20 g，枳实15 g，半夏、黄芩各12 g，生姜、炙甘草各9 g，大黄3 g，大枣3枚。辨证加减：不渴，外热者，加桂枝8 g；心下悸，小便不利者，去黄芩，加茯苓20 g；胁下痞硬者，去大枣，加牡蛎30 g；腹中痛者，去黄芩，加芍药15 g；口渴者，去半夏，加天花粉10 g；胸中烦而不呕者，去半夏，加瓜蒌15 g；脾虚湿困者，加薏苡仁30 g。

1.3 观察指标 观察治疗前后两组中医证候积分、肝功能、胰岛素抵抗指数，统计临床疗效。①中医证候积分：根据《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[6]制定。症状胸胁胀闷、郁郁微烦、身体困重、腹胀不适的严重程度，根据无、轻度、中度、重度分别评分为0～6分；根据时欲太息、恶心欲吐、食少纳呆的严重程度，症状无、轻度、中度、重度分别评分为0～3分，得分越高，表示临床症状越明显。②肝功能：治疗前后抽取患者静脉血5～8 ml，离心后分3份保存于-50 ℃冰箱内备用。采用全自动生化分析仪测定γ-谷氨酰基转移酶(γ-GT)、脂肪肝指数(FLI)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。③血糖指标：治疗前后晚餐禁食8～12 h，第2天早晨口服葡萄糖75 g，行葡萄糖耐量试验，空腹血糖(FBG)水平采用氧化酶法测定，空腹胰岛素(FINS)采用放射免疫法测定，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。HOMA-IR=FINS值/22.5。

1.4 疗效标准 临床疗效标准根据《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[6]制定。痊愈：胸胁胀闷、郁郁微烦等症状及体征消失，中医证候积分减少≥95%，肝功能恢复正常，超声提示脂肪肝消失；显效：胸胁胀闷、郁郁微烦等症状及体征明显改善，中医证候积分减少≥70%，肝功能基本恢复正常，超声提示脂肪肝下降2个级别；有效：胸胁胀闷、郁郁微烦等症状及体征有所好转，中医证候积分减少35%～69%，肝功能有所好转，超声提示脂肪肝下降1个级别；无效：上述症状均无改变或加重。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后,研究组临床疗效较对照组高,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 见表2。治疗前，两组胸胁胀闷、郁郁微烦、身体困重、腹胀不适、时欲太息、恶心欲吐、食少纳呆证候积分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组胸胁胀闷、郁郁微烦、身体困重、腹胀不适、时欲太息、恶心欲吐、食少纳呆证候积分均较治疗前降低；与对照组相比，研究组胸胁胀闷、郁郁微烦、身体困重、腹胀不适、时欲太息、恶心欲吐、食少纳呆证候积分均较低，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较(分)

2.3 两组治疗前后肝功能指标比较 见表3。治疗前，两组γ-GT、FLI、AST、ALP、ALT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组γ-GT、FLI、AST、ALP、ALT水平均较治疗前降低；与对照组相比，研究组γ-GT、FLI、AST、ALP、ALT水平较低，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组治疗前后肝功能指标比较

2.4 两组治疗前后血糖指标比较 见表4。治疗前，两组FBG、FINS、HOMA-IR水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组FBG、FINS、HOMA-IR水平均较治疗前降低；与对照组相比，研究组FBG、FINS、HOMA-IR水平较低，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组治疗前后血糖指标比较

3 讨 论

近年来，随着人们生活方式的改变，各种代谢性疾病如代谢综合征、肥胖、2型糖尿病等发病率在全世界范围内呈逐年上升趋势，代谢相关性脂肪性肝病呈全世界流行趋势[7-8]。全世界范围内代谢相关性脂肪性肝病的发病率约为6.3%～45.0%，而超重或肥胖人群中该病的发病率高达90%[9]。而国内代谢相关性脂肪性肝病的发病率约32.3%，超重或肥胖人群中该病的发病率约52.27%，且呈逐年上升趋势。该病不仅会对肝脏造成影响，增加肝移植的需求，而且可延伸至肝脏以外，病死率较高[10]。

在中医学中将代谢相关性脂肪性肝病归属于“肝积”“肝癖”等范畴，其认为该病与情志不调、外感湿热及饮食不节相关，其均可对肝脏的疏泄功能造成影响，致使气机失调，故胸胁胀闷，肝属木，脾属土，肝郁日久可累及脾，致使脾虚，从而形成肝郁脾虚证。因此，治则为疏肝健脾。小柴胡汤加减出自《伤寒论》，方中柴胡可和解表里，疏肝解郁；黄芪可益气固表，具有益正气、壮脾胃、排脓止痛、活血的功效。对表虚自汗、气虚内伤、精神萎靡、四肢无力、痈疽等疾病疗效显著。党参可补中益气、健脾益肺；枳实可行气导滞、化痰消积；半夏可燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结。黄芩可清热燥湿。生姜可解表散寒、温中止呕。炙甘草可益气滋阴、通阳复脉。大黄可攻积滞、清湿热；大枣可补中益气、养血安神、调和药性。诸药合用共达补中益气、疏肝健脾、燥湿化痰之效。

目前，临床关于小柴胡汤的治疗主要集中在慢性乙肝、酒精性肝病、脂肪肝等肝脏疾病中[11-13]，关于治疗代谢相关性脂肪性肝病方面的研究甚少。本研究探讨小柴胡汤加减对代谢相关性脂肪性肝病患者肝功能及胰岛素抵抗的影响。结果显示，治疗后,与对照组相比,研究组临床疗效较高,研究组胸胁胀闷、郁郁微烦、身体困重、腹胀不适、时欲太息、恶心欲吐、食少纳呆证候积分较低，提示采用小柴胡汤加减治疗代谢相关性脂肪性肝病可降低中医证候积分，疗效明显。

肝脏是人体重要的代谢解毒器官，脂肪肝会造成肝脏代谢功能障碍，不利于有毒物质及时排出，影响身体各器官及系统功能，不利于患者康复[14]。因此，在代谢相关性脂肪性肝病患者治疗中肝功能是一项重要的评价指标。本研究结果显示，与对照组相比，研究组治疗后，γ-GT、FLI、AST、ALP、ALT水平较低，提示采用小柴胡汤加减治疗代谢相关性脂肪性肝病可降低γ-GT、FLI、AST、ALP、ALT水平，减少脂肪堆积，促使肝功能恢复。其原因可能与小柴胡汤加减中药物的现代药理作用相关。经现代药理学研究证实，柴胡具有解热、镇痛、抗炎、抗菌、抗肝损伤、抗肿瘤、抗抑郁等作用[15]；黄芪具有抗病毒、抗衰老、抗癌以及增强机体免疫力、降血糖、护肝等作用[16]；党参具有抗菌、保护肝脏、改善胃溃疡、增强胃肠动力、抗炎、抗氧化、调节糖脂代谢、免疫调节及抗肿瘤等作用[17]；枳实具有调节肠胃及子宫运动、升压、强心、抗氧化、消炎、抗氧化、抗菌、镇痛等作用[18]；黄芩具有抗病毒、抗菌、抗氧化、调节心律失常、抗肿瘤、抗炎等功效[19]；大黄具有免疫调控、清除氧自由基、抑菌抗炎病毒、护肝等方面的药理作用[20]。

代谢综合征的病理学基础是胰岛素抵抗，其发病机制与环境等多种因素相关，最终诱发多种代谢紊乱，是多种环境因素与复杂因素共同作用形成的。而代谢综合征在肝脏中的重要表现是代谢相关性脂肪性肝病，而代谢相关性脂肪性肝病的始动及中心环节是胰岛素抵抗[8]。本研究结果显示，治疗后，与对照组相比，研究组FBG、FINS、HOMA-IR水平较低，提示采用小柴胡汤加减治疗代谢相关性脂肪性肝病可降低FBG、FINS、HOMA-IR水平，改善胰岛素抵抗。

综上所述，采用小柴胡汤加减治疗代谢相关性脂肪性肝病可降低中医证候积分，降低HOMA-IR，促使肝功能恢复，疗效显著，可在临床应用。