68Ga-DOTATATE PET/CT与18F-FDG PET/CT对分化良好和分化不良的胃肠胰神经内分泌肿瘤显像的对比研究

唐文鑫 ，王琦新 ，杨松松 ，刘汉香 ，彭登赛 ，陈 跃

1. 西南医科大学附属医院核医学科，四川 泸州 646000；

2. 四川省核医学与分子影像重点实验室，四川 泸州 646000 ；

3. 四川省院士（专家）工作站，四川 泸州 646000

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类具有高度异质性的少见的恶性肿瘤，其一大特点是可以表达生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）。胃肠胰NEN（gastroenteropancreatic NEN，GEP-NEN）最为常见，包括分化相对良好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化相对较差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）；GEP-NEN主要发生于消化道，发病率为7.8/100 000，其中一部分具有神经内分泌功能，能产生如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素等激素［1-8］。2019年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）消化系统肿瘤分级标准根据Ki-67增殖指数及核分裂象将GEP-NEN分为低级别（NET G1）、中级别（NET G2）及高级别（NET G3；大细胞NEC；小细胞NEC）。需要说明的是，分化程度较低的NEC并无正式分级，但根据其定义，一般被划分为高级别［9］。18F-FDG正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）/计算机体层成像（computed tomography，CT）作为应用最常用的功能显像技术，已被广泛应用于GEP-NEN的诊断。68Ga-DOTATATE作为较成熟的68Ga标记的生长抑素类似物（somatostatin analog，SSA），可以特异性地与NEN细胞表面高表达的SSTR结合，从而完成对NEN的显像，并且表现出较好的诊断效能［10-11］。国外有研究［12-13］报道，上述18F-FDG、68Ga-DOTATATE对于不同级别及分化程度的NEN表现出了诊断效能的差异。本研究旨在对比国内人群中68Ga-DOTATATE PET/CT与18F-FDG PET/CT显像对分化良好和分化不良GEP-NEN的诊断效能，以期为临床在对初诊、复诊患者选择核医学科GEPNEN显像方式时，提供更好的决策依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾并分析2018年12月—2022年1月于西南医科大学附属医院经病理学检查确诊为GEPNEN并且同时行68Ga-DOTATATE PET/CT及18F-FDG PET/CT检查的71例患者（男性32例，女性39例，中位年龄54岁）的临床病理学资料及PET/CT结果。根据2019年WHO消化系统肿瘤分级标准将患者分为分化良好组及分化不良组。其中分化良好组共62例（男性28例，女性34例），包含了NET G1 29例，NET G2 28例，NET G3 5例。分化不良组共9例（男4性例，女性5例），均为N E C。原发病灶分布为胰腺37例（52.1%），小肠30例（42.3%），结肠2例（2.8%），胃2例（2.8%）。除淋巴结外，转移灶较常见器官为肝脏38例（53.5%），骨18例（25.4%），肺4例（5.6%）。所有患者中，使用短效奥曲肽者在显像前24 h停用药物，使用长效奥曲肽者在显像前至少停药1个月。所有患者在显像前4周内均未接受放射性核素标记SSA治疗。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 18F-FDG PET/CT

18F-FDG PET/CT先于68Ga-DOTATATE PET/CT进行。采用德国Siemens公司的Eclipse HP/PD回旋加速器及派特（北京）科技有限公司的FDG-N型模块化自动合成装置生产合成得到18F-FDG，并使放射化学纯度＞95%。患者接受检查前至少禁食6 h，控制空腹血糖＜11.1 mmol/L。根据体重，静脉注射18F-FDG 3.7 MBq/kg。嘱患者安静休息1 h，排尿后行PET/CT。显像设备采用上海联影医疗科技股份有限公司的UMI 780 PET/CT扫描仪。扫描范围：颅顶至股骨中段。先行CT扫描。CT扫描参数：管电压120 kV，管电流100 mA，层厚5 mm。CT扫描完成后立即行PET扫描，三维采集模式，1.0～1.5 min/床位，9～11个床位，采集完成后以CT数据对PET图像行衰减校正并以有序子集最大期望法（ordered subsets expectation maximization，OSEM）重建。

1.3 68Ga-DOTATATE PET/CT

在18F-FDG PET/CT 2～3 d后完成68Ga-DOTATATE PET/CT检查。由德国IGT公司“68Ge/68Ga”发生器洗脱得到68Ga，与含DOTATATE的缓冲液反应体系反应，标记得到68Ga-DOTATATE，并使放射化学纯度＞95%。根据患者体重，静脉注射68Ga-DOTATATE 2 MBq/kg。嘱患者多饮水，于静脉注射显像剂后45～60 min排尿后显像。显像设备为上海联影医疗科技股份有限公司UMI 780 PET/CT扫描仪。扫描范围：颅顶至股骨中段。先行CT扫描。CT扫描参数：管电压120 kV，管电流100 mA，层厚5 mm。CT扫描完成后立即行PET扫描，三维采集模式，3 min/床位，9～11床位，采集完成后以CT数据对PET图像行衰减校正并以OSEM重建。

1.4 图像分析与评价

由2名有经验的核医学科医师在不提供临床资料的情况下独立进行阅片，意见不一致时经讨论达成一致。病灶部位18F-FDG及68Ga-DOTATATE显像剂摄取高于纵隔血池或器官本底被视为阳性病灶，并且结合病灶的形态、位置、大小，以及患者外伤史、手术史等因素排除可能性较大的假阳性病灶。将阳性患者定义为在18F-FDG及68Ga-DOTATATE PET/CT图像中，有阳性病灶显示的患者；阳性率定义为阳性患者占相应检查方式总患者数的比例。之后逐一计算统计每例患者阳性病灶数量、阳性率。

1.5 统计学处理

采用SPSS 26.0软件分析数据。根据各组数据特征，对分化良好组阳性率及在阳性患者中病灶显示数量大于8个的率比较使用χ2检验；对分化不良组阳性率及在阳性患者中病灶显示数量大于8个的率比较使用Fisher精确概率检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT对于分化良好组显像结果

分化良好组62例患者均完成18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT，其中NET G1共29例（46.8%），NET G2共28例（45.2%），NET G3共5例（8.1%）。在62例患者中，30例（48.4%）患者在18F-FDG PET/CT上探测到阳性病灶，50例（80.6%）患者在68Ga-DOTATATE PET/CT上探测到阳性病灶。对于分化良好组，68Ga-DOTATATE PET/CT阳性发现率优于18F-FDG PET/CT，两种显像差异有统计学意义（χ2=14.091，P＜0.05）。

对于分化良好组，30例18F-FDG PET/CT阳性的患者中有10例（33.3%）患者病灶显示数量大于8个；50例68Ga-DOTATATE PET/CT阳性的患者中有25例（50.0%）患者病灶显示数量大于8个。对比18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT分化良好组阳性的患者，对于病灶显示数量（以大于8个为界值），两种显像差异无统计学意义（χ2=2.116，P=0.169，图1）。

图1 分化良好的NET患者（男性）18F-FDG PET/CT与68Ga-DOTATATE PET/CT最大密度投影显像图

2.2 18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT对于分化不良组者显像结果

分化不良组的9例患者均完成18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT。在9例患者中，9例（100.0%）患者在18F-FDG PET/CT上探测到阳性病灶，5例（55.6%）患者在68Ga-DOTATATE PET/CT上探测到阳性病灶。对比18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT分化不良组病灶阳性发现率，两种显像差异无统计学意义（P=0.082）。

对于分化不良组，9例18F-FDG PET/CT阳性的患者中有5例（55.6%）患者病灶显示数量大于8个；5例68Ga-DOTATATE PET/CT阳性的患者中有3例（60.0%）患者病灶显示数量大于8个。对比18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT分化不良组阳性的患者，对于病灶显示数量（以大于8个病灶为界值），两种显像差异无统计学意义（P=1.00，图2）。

图2 分化不良的NET患者（女性）18F-FDG PET/CT与68Ga-DOTATATE PET/CT最大密度投影显像图

2.3 18F-FDG PET/CT及68Ga-DOTATATE PET/CT整体显像结果

对于本研究中所有G E P-N E N患者，68Ga-DOTATATE PET/CT显像阳性率为77.5%（55/71），18F-FDG PET/CT显像阳性率为54.9%（39/71），68Ga-DOTATATE PET/CT显像阳性率更高。

3 讨 论

GEP-NEN约占所有NEN的60%，准确地进行分期有助于指导临床治疗［14］。将功能成像与形态学显像相结合，对GEP-NEN患者的准确分期及治疗具有至关重要的作用［15］。68Ga-DOTATATE PET/CT越来越多地应用于NEN的诊断与治疗后的疗效评估中，并且可以作为筛选能够接受肽受体放射性核素疗法（peptide radionuclide receptor therapy，PRRT）患者的手段。SSTR高表达的患者有望从PRRT中获益。

在You等［16］的研究中，对于分化良好的NEN，68Ga-DOTATATE PET/CT及18F-FDG PET/CT阳性率分别为82.1%及54.5%，而分化不良的NEN倾向于具有更高的18F-FDG摄取。

在本研究中，分化良好的NEN患者68Ga-DOTATATE显像阳性率更高，而分化不良的NEN患者18F-FDG显像阳性率更高。此现象可能是由于高分化NEN具有更高的SSTR表达及更低的代谢活性，而低分化NEN具有更低的SSTR表达及更高的代谢活性［12-13，17-20］。

值得一提的是，本研究在部分低分化NEN患者中观察到68Ga-DOTATATE PET/CT显示出一部分18F-FDG PET/CT没有显示的转移灶。该现象可能归因于肿瘤异质性，并且提示低分化患者在行18F-FDG PET/CT的基础上同时行68Ga-DOTATATE PET/CT检查有望检出更多的病灶，更准确地评估病情。Panagiotidis等［21］的研究也得出了类似的结论。

本研究存在一定的局限性：① 本研究是单中心回顾性研究，受限因素多，对患者的选择可能存在偏倚，如本研究中分化不良组患者仅纳入9例，归纳的病理学及影像学特征存在误差的可能性较大，需要扩大样本量进一步研究。② 没有对具体的分子病理学指标（Ki-67增殖指数等）与影像学指标（最大标准摄取值、靶与非靶比值等）进行相关性分析，今后需要完善相关研究，以更全面地指导患者诊治并评估疗效。

综上所述，分化良好的NEN SSTR表达更高，表明该类患者68Ga-DOTATATE PET/CT显像效果更佳并且更有望从PRRT疗法中获益。而对于分化不良的NEN患者，18F-FDG PET/CT显像效果可能更好，但与68Ga-DOTATATE PET/CT相比差异无统计学意义；仍有部分患者具有较高的SSTR表达，表明其仍有望从PRRT疗法中获益。68Ga-DOTATATE PET/CT及18F-FDG PET/CT发挥着互补的作用，同时行两种检查可以更全面地评估病情。