生物制药用水问题的探讨

李华桥

中国电子系统工程第三建设有限公司 四川 成都 610073

引言

生物制药用水系统的纯化水、注射用水和以纯化水为原料制备的纯蒸汽,质量应符合现行药典的要求。其质量重要性体现在:水是用来生产药品的原料,不管最终产品是否含有水,只要在生产过程中使用了水就要受GMP的约束,水系统是药品生产过程中的直接影响系统(关键系统),生产、储存和分配对控制比较难,水系统通常被GMP深入检查。

一、生物制品生产用水系统概述

GMP,全称(GOOD MANUFACTURING PRACTICES),中文含义是“生产质量管理规范”或“良好作业规范”、“优良制造标准”。GMP是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准,要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求,形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境,及时发现生产过程中存在的问题,加以改善。简要的说,GMP要求制药、食品等生产企业应具备良好的生产设备,合理的生产过程,完善的质量管理和严格的检测系统,确保最终产品质量(包括食品安全卫生等)符合法规要求。

GMP是药品生产质量全面管理控制的准则,其三大目标要素,即:将人为的差错控制在最低的限度,防止对药品的污染和降低质量,保证高质量产品的质量管理体系,体现在管理方面和装备方面。内容可以概括为硬件和软件。提供符合GMP要求高质里的硬件设施是生产高质量产品的必要前提条件。生物制药用水系统是硬件装备重要的组成部分。

国内的制药企业已经意识到产品进入国际市场的重要现实意义,国内和国际市场的双向发展是企业走向成功的关键,在新建项目上力求提升设计理念,让企业的CGMP的设计实施水平达到国际化标准,同时也结合国情与企业具体实力,对可能面临的问题进行充分细致的论述,使洁净厂房建设最大限度地达到设计的预期目标。

概念设计是项目的初期阶段,项目其他的设计是概念设计的延伸,无论是国内还是国外,药品GMP都只是指导性的规范,鉴取国外概念设计的理念,阐释先进的生物制药用水系统设计方案以及技术原理,对缩短与国外先进水平的差距,是非常有必要的。

生物制品系指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料,采用生物学工艺或分离纯化技术制备,并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂,包括菌苗,疫苗,毒素,类毒素,免疫血清,血液制品,免疫球蛋白,抗原,变态反应原,细胞因子,激素,酶,发酵产品,单克隆抗体,DNA重组产品,体外免疫诊断制品等。

生物制品的质量控制要点是无菌生产需要对生产过程中的各个流程进行无菌的控制。

由于生物制药在后期的高温杀菌中容易产生逆变需要.生物制药全程都要在无菌的环境中进行。而生物制药的生产用水是无法避免的,并通过注射用水、纯化水和蒸汽水等方式应用、贯穿于整个的生产过程中。

法国某公司根据世界卫生组织的建议和欧洲GMP标准以及其设计经验,对国内某生物制品生产企业项目进行概念设计,现将其水系统的部分特点进行分析探讨。

二、生物制品系统概述

当今社会突发公共卫生事件已成为国家与社会关注焦点,随着国家与社会对公共卫生领域的投入,各类防疫疫苗的流通与储备,显得越来越重要,因而对此领域快速高效的管理变的迫在眉睫,生物制品系统为我们的管理提供了捷径。

生物制品是无菌药品中的一类,属于非最终灭菌制剂,非最终灭菌制剂是在生产最后阶段在密封的最终容器内不用通过相应灭菌方式杀灭微生物、而是需要保证无菌生产过程的制剂。非最终灭菌制剂的特点是不能耐受高温灭菌。对最终产品的无菌检查仅是一系列无菌保证控制措施的最后一部。无菌药品生产微生物污染的控制,所有生产阶段,包括灭菌前各阶段,要注意采取措施预防和减少污染。为降低微生物、颗粒和热原污染的风险,无菌药品的生产有各种特殊的要求,产品的无菌和其它质量特性决不能依靠任何形式的最终操作或成品检验。

无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:

A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。

B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

鉴于生物制品生产过程的特点,水的应用体现在各个环节,包括纯化水、注射用水的应用,以及在灭菌过程中纯蒸汽的应用,水作为最广泛使用的成分贯穿于生产全过程。

水系统储水和配水的最佳设计必须满足:能将水质始终保持在可接受的质量限制范围内,能够以控制系统内生物膜的生长要求所需的流速和温度将水送到各使用点,系统制造成本和操作费用与质量、安全性能价格比良好,减少微生物污染的危险。管道的设计要保证合适的流里和压力下输送流体(连续湍流),P性型设计(死角、凹陷、裂纹最少化可排尽性,接触经卫生处理的表面、表面可靠的高剪切力),合适的材料和能够清洁与维护,与水接触面经过卫生处理,减少适合微生物生长条件下的水的停留时间,配水系统结构要能达到足甸的微生物控制能力。

三、纯化水、注射用水系统温度参数探讨

对于水系统设计要充分考虑面临的主要挑战是控制微生物的能力,温度是微生物生长的重要环境条件之一,温度对微生物的生长速率有极其明显的影响,在最低温度和最适温度之间,微生物的生长速率随温度的升高而增加·最适温度是使微生物生长繁殖最快的温度。但它不一定就是微生物一切代谢活动最好的温度,只有在一定范围内·机体的代谢活动与生长繁殖才随着温度的上升而增加当温度上升到一定程度,开始对机体产生不利和璟响,如再继续升高,则细胞功能急剧下降以至死亡。对于生物制药用水系统来讲,99%的微生物生长在生物膜上,生物膜是微生物生长的营养源,微生物通常在15℃—55℃之间生长,在65℃—75℃间自消毒,在低于10℃下抑制性长。

3.1 纯化水的温度参数探讨

概念设计中阐述,纯化水在15℃-20℃之间冷储存和令输送至使用端。当间断性重要热水时,一个装有换热器的热水点将被安装在回路上。并定期有规律进行臭氧消毒或巴氏消毒。从欧洲制造厂安装经验来看,纯化水的温度保持在15℃-20℃之间能很好防止微生物的生长。纯水将在20℃-30℃的温度下制作出,回流泵带来热能s冷却装置将中和热里达到15℃-20℃。

关于纯化水的温度,我国现行的《药品GMP认证检查评定标准》第*3401规定——纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的Y生和污染并没有严格的温度要求。《药品生产验证指南》中指出,各用水点及贮水罐进口水的温度作为日常操作的参数之一。近年来,水系统验证中纯化水的温度记录日益得到检查重视,根据二集监测的数据。分析纯化水运行的趋势。

(1)中国药典对医用纯化水分配系统要求纯化水作为一种卫生洁净的物料其贮存、分配.输送系统的设计与施工均应按卫生级产品的标准进行。

(2)纯化水分配系统在整个纯化水贮存、输送系统中所使用的泵阀、管道、管接件均应选择卫生型,连接方式也应为卡式快开型。纯化水分配系统中不应存在死角、积水区与纯化水接触的部件的内表面平均粗糙度Ra≤0.4μm。

(3)纯化水应循环使用,回路中不宜设置中间贮罐,防止微生物滋生。在使用过程中若需对纯化水加热或冷却时,宜采用双管板换热器,尽量安装在靠近使用点处。

国内制药企业纯化水储存和分配系统在工艺没有特殊要求时通常为常温循环,主要应用于制药生产车间纯化水、注射用水管路分配系统、纯蒸汽分配系统以及洁净压缩空气管路分配系统。

对于连续生产工况,纯化水随着生产过程不断消耗而不断进行补充,循环温度一般维持在20℃左右,但对于间断工作工况,一班或两班工作制的情况一定时段没有纯化水的消耗,纯化水会因循环泵所带的热能而使温度增高。对于季节不同,温度也不同,一般不超过30℃。不同微生物和病原体在纯化水中生长适宜温度约为25—40℃,因此这种间断工作运行工况存在一定微生物污染的风险。将纯化水的温度设计为保持在15℃-20℃之间能很好防止微生物的生长,对系统运行控制污染非常有利。但会增加初期投资和长期运行成本的投入。

3.2 注射用水的温度参数探讨

概念设计中阐述,注射用水热储存和热输送,温度在85℃-90℃之间,121℃过热水灭菌。尽管欧洲GMF建议的最低温度70℃以上,但是根据经验,制药企业通常选择的是,在85℃和90℃的环境间水储存和分配,工作更为安全可以减少耐热微生物的风险。

关于注射用水的温度参数,我国现行的《药品GMP认证检查评定标准》第*3402规定——注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染,都留的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌源器,储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下保温循环。生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。《药品生产质量管理规范通则》(2007年4月18日修订)(讨论3稿)规定——纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的兹生和污染,如注射用水可在70℃以上保温循环。

国内制药企业注射用水系统的储存和分配为热储存和热输送,多为温度在75℃——85℃。世界卫生组织(WHO)早在1994年颁布的《生物制品生产企业GMP查指南》——注射用水系统中规定,生物制品生产注射用水应是≥80摄氏度循环存,与我国现行《药品生产质量管理规范》的有关规定存在不一致的地方,只能作为一种建议列出,不作为认证检查H判定一通过或一不通过的依据,希望生物制品生产企业,能通过力,朝着WHO的规定要求去改进。

近几年,国内外同行在实践中发现高温的主射用水和蒸汽是洁净管道产生红锈现象的典型因素之一,药典中没有考虑红锈对水质影响的评价,但是可能被作为污染产品潜在的风险而提出来。洁净管道采用316L不锈钢,60℃以上红锈现象形成,高于85℃会增加红锈现象,红锈现象是水路中由富铁物质组成的小粒子的在湍流区域或PTFE部件上的聚集,红锈现象的本质是不锈钢的腐蚀产物,从微黄红棕到黑色等不同颜色,一些能被轻易擦涂·其它的比较顽固。另外温度高于85℃循泵腔内有气蚀或沸腾的风险,同时更增加了能源运行成本的投入。因此综合各种规范和实验认为注主射用水温度在80℃-85℃之间为宜。

四、纯化水、注射用水贮存及分配系统区域划分探讨

根据欧料GMP标准,附录2(人体用生物药品制造),＜条件及设备篇章-第7点-生物药品之间的交叉感染〉,尤其是在生产操作流程过程中使用到微生物组织的地方·需要通过厂房及设备做出追加的保护措施比如使用专用的厂房及设备。

在概念设计中为了避免交叉感染,做到了一些设施的完全物理隔离,如:不同疫苗的生产车间的独立,有菌(毒)操作区与无菌(毒)操作区各自独立,上游工艺和下游工艺的独立等。针对纯化水和注射用水的输配送提出必须考虑与生物风险相关的安全限制,也就是说,不同的疫苗生产车间之间及每个车间的有(菌)毒区和无(菌)毒区都要有隔离。纯化水和注射用水有毒区和无毒区分开,无毒区可以共用同一个纯化水、注射用水配送系统。

我国现行的《药品生产质量管理规范》中明确水系统的储存和分配应能防止微生物的滋生和污染,没有进一步明确区域划分,因此在投资和运行成本允许情况下,将纯化水和注射用水有毒区和无毒区分开无疑是最佳设计选择。

五、净化空调系统加湿采用纯蒸汽加湿探讨

纯蒸汽是以纯化水为原料通过纯蒸汽发生器制备而成。欧洲药典和中纯蒸汽冷凝物的质量参数要求与注射用水相同。

根据欧洲GMP,附录2,＜条件与设备I-6点〉——生产厂房中粒子和微生物污染的环境控制程度应该与产品和生产步骤相适应,注意开始日时拍的物料污染等级和成品的风险。

在概念设计中对不同疫苗的细胞区、病毒区、封装区等均作了洁净空调系统的隔离,同时建议净化空调系统加湿采用纯蒸汽。欧洲GMP对净化空调系统加湿采用纯蒸汽没有明确规定,只是欧洲的做法,从颗粒和化学成分方面更加安全可靠。

我国的GMP对净化空调系统加湿也没有特别规定,目前国内的净化空调系统加湿通常采用经过滤后的工业蒸汽,因工业蒸汽有存在热原的风险,开始有洁净蒸汽加湿的趋势,纯蒸汽加湿从质量上比工业蒸汽在理化指标等方面更加具有优势,采用纯蒸汽加湿会增加建设投资和增加能源日常运行成本,但从洁净空调系统方面提供了更安全保障。要结合制药企业具体实际情况进行选择。

结语

为保证生物制药生产的安全性、稳定性和有效性,借鉴国外制药用水系统概念设计的理念,使洁净厂房的硬件装备上新的台阶,前与国际接轨很有必要,同时要兼顾制药企业的自身实力,包括建设投资和今后能源消耗的预测运行成本的承受力,高效率高效益的使用各种能源和水资源,汲取概念设计先进的理念在合理的成本下最大限度降低污染风险,在符合国内GMP和达到欧盟c GMP的基础上切实贯彻国家节能减排的政策方针,加强系统过程控制和计量工作,数据信息化管理,为企业现代化管理提供必要的硬件支持。