吸入型糖皮质激素对中老年中重度慢性阻塞性肺疾病患者肺癌发生风险的影响

孙爽，付晗，安杨，马琳，朱强，崔俊昌，张歆刚

中国人民解放军总医院第一医学中心呼吸内科，北京 100853

随着世界人口老龄化，癌症负担逐年加重。因肺癌死亡的患者占全球死亡患者的13%[1]。而随着烟草普及和环境污染，慢性阻塞性肺疾病(COPD)成为多见的慢性疾病，死亡率较高[2]。而近年来有研究报道COPD合并肺癌在临床上较为常见，两者存在相关联的发病机制。吸入型糖皮质激素(ICS)能缓解气道炎症，有利于病情缓解，被推荐用于中重度COPD的治疗。而中重度COPD患者也是肺癌的高发群体[3]。因此，对于应用ICS的中重度COPD患者，ICS对其合并肺癌的利弊，需进一步探讨。现对我院病案数据库及COPD数据库近10余年收集的相关病例进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2009年1月1日至2021年4月31日于我院病案数据库及COPD数据库中确诊COPD且符合要求的患者218例，其中确诊后发生肺癌有103例(COPD合并肺癌组)和未发生肺癌115例(COPD组)。完全不应用ICS的有79例，其中患癌者有49例；应用ICS累积剂量≤39.48 mg者有32例，其中患癌者16例；应用ICS累积剂量>39.48 mg者有107例，其中患癌者有39例。两组患者性别、年龄等一般资料比较，具有可比性(P>0.05)。两组患者的一般资料见表1。

表1 两组患者基本情况比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：a.确诊COPD者，年龄45～89岁;b.确诊COPD前未患有肺癌；c.肺功能(30%

1.3 ICS暴露 ICS包括丙酸倍氯米松吸入气雾剂、沙美特罗/替卡松气雾剂及布地奈德/福莫特罗吸入剂等，ICS暴露是指应用累及量>39.48 mg[4]。

2 结果

2.1 两组基本情况 两组患者性别、年龄、饮酒、体重差异无统计学意义(P>0.05)，吸烟时间、吸烟量、COPD病程、确诊年龄在两组患者中差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者ICS暴露情况 COPD组ICS暴露比例明显高于COPD合并肺癌组，见表2。

表2 两组患者ICS暴露情况比较

2.3 中老年COPD患者发生肺癌的影响因素 中老年COPD患者吸烟时间≥20年、吸烟量≥280包/年、COPD 病程≥19年、确诊年龄≥65岁、非ICS暴露均为发生肺癌的独立危险因素，见表3。

表3 中老年COPD患者发生肺癌影响因素多元Cox比例风险回归分析

2.4 ICS暴露与肺癌风险的相关性 ICS暴露与肺癌风险呈负相关性，完全不应用ICS与肺癌发生率成正相关。ICS暴露(ICS累积剂量>39.48 mg)可降低COPD患者肺癌发生的风险。见表4。

表4 ICS吸入剂量与中老年COPD患者肺癌发生率的spearman秩相关分析

3 讨论

有研究显示，中老年中重度COPD患者病程、年龄与肺癌发生有关联[5-8]。《全球慢性阻塞性肺疾病倡议》建议，对于中重度的COPD患者，建议使用ICS治疗，可改善症状、生活质量，并减少病情加重频率[9]。ICS可减少COPD患者的局部和全身炎症，具有强大的抗炎作用，同时可通过抑制炎症基因的转录、上皮细胞增殖、DNA甲基化/乙酰化等抑制癌细胞生长[10]。有研究[11]显示，ICS可通过COX-2调节前列腺素E2的产生，进而抑制吸烟者的原癌基因。并且高剂量ICS与肺癌风险降低相关[12]。本研究结果显示,ICS可降低COPD患者患肺癌的风险。一项基于全国人群的队列研究表明，ICS与肺癌风险呈剂量依赖负相关性，并且在调整了其他因素后发现ICS累积剂量>39.48 mg可降低肺癌发生的风险[3]。体外研究表明糖皮质激素对非小细胞肺癌细胞系具有抑制作用，已显示出地塞米松和布地奈德对几种肺癌细胞有生长抑制作用[13]。布地奈德使抑癌基因蛋白表达增多，从而对小鼠肺肿瘤的发生有预防作用。此外，小鼠模型中肾上腺切除已被证明可增加肺肿瘤的发生[14]。在本研究患者中，应用ICS的COPD发生肺癌风险降低，同时与剂量相关。