清肝滋肾方调节肥胖型高血压Irisin水平及改善代谢紊乱的临床研究

范丽花,陈赟虎,尹墨青,江雪纯,蒋卫民,徐红丰

(1.南京中医药大学太仓附属医院,江苏 太仓 215400;2.南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029)

高血压是心血管疾病的重要危险因素,近年来高血压的发病率不断增长,我国成人高血压患病人数已多达2.45亿[1]。与此同时,肥胖症发病率也逐年升高,最新数据显示,我国成人超重和肥胖的总患病率超过50%[2]。肥胖症和高血压的叠加易导致人体内分泌代谢紊乱,出现血糖、血脂、尿酸等诸多代谢异常并发症,成为全球公共卫生的极大挑战。鸢尾素(Irisin)是近年来被重点关注的脂肪代谢因子,在肥胖型高血压患者中常表达异常,是反应机体代谢状态的重要参考指标[3]。清肝滋肾方是南京中医药大学附属医院蒋卫民教授创制的经验方,由鬼针草、鬼箭羽、黄连、山萸肉、女贞子、玄参6味药物组成,前期研究显示该方可促进Irisin表达,改善肥胖型高血压相关代谢紊乱[4]。本研究旨在观察在血压控制达标下,清肝滋肾方对肥胖型高血压阴虚阳亢证患者的疗效及调节Irisin表达水平、改善代谢紊乱的作用,为清肝滋肾方的临床应用提供循证依据。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2021年1月—12月于南京中医药大学太仓附属医院心病科门诊及病房就诊，符合纳入标准的肥胖型高血压阴虚阳亢证患者共80例,根据SPSS26.0软件Rv.Bernoulli函数功能设定随机数字(0和1,分别代表观察组和对照组,函数参数设置为0.5,即分配比例为1∶1)表,对患者按入组先后顺序与随机数字表进行分组,观察组和对照组各40例。2组患者性别、年龄、病程、血压等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经南京中医药大学太仓附属医院伦理委员会审批(伦理批号:太中伦理审2020第002号)。

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between 2 groups of patients n=40)

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会心血管病学分会高血压学组制定的《肥胖相关性高血压管理的中国专家共识(2016年版)》[5]拟定。高血压诊断标准:未使用降压药物的情况下诊室收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg。肥胖诊断标准:体质量指数(BMI)≥28 kg·m-2和(或)腰围(WC)男性≥90 cm,女性≥85 cm。肥胖型高血压需同时符合上述高血压及肥胖诊断标准。

1.2.2 中医证侯诊断标准 参照卫生部2002年制定的《中药新药临床研究指导原则》[6]及1998年实施的《中华人民共和国国家标准:中医临床诊疗术语》[7]中高血压阴虚阳亢证进行辨证分型,主症:头痛眩晕,急躁易怒,潮热盗汗,腰膝酸软;次症:口燥咽干,五心烦热,便秘尿黄,失眠多梦;舌脉:舌红,苔少或黄,脉弦或细数。具备主症3项或主症2项+次症3项以上,结合舌脉即可诊断。由2位以上高级职称中医师进行辨证质量控制。

1.3 纳入、排除、剔除及脱落标准

1.3.1 纳入标准 ①符合原发性高血压、肥胖症及中医阴虚阳亢证诊断标准;②年龄在18周岁以上;③使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)或联合钙通道阻滞剂(CCB)类药物后血压控制达标,SBP≤140 mmHg和(或)DBP≤90 mmHg;④空腹血糖(FBG)介于6.0～8.0 mmol·L-1,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)介于2.8～5.0 mmol·L-1,甘油三酯(TG)介于2.1～5.0 mmol·L-1,总胆固醇(TC)介于5.5～7.5 mmol·L-1,且未使用药物治疗者;④自愿签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 ①急慢性肾功能衰竭、严重肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、大动脉炎、主动脉缩窄等疾病导致的继发性高血压;②甲状腺功能减退、库兴综合征、下丘脑垂体病变等内分泌疾病导致的肥胖症;③合并糖尿病酮症酸中毒、高渗状态及心脑肺肾肝疾病、肿瘤、血液病、感染且病情危重者;④痛风急性期;⑤妊娠及哺乳期妇女;⑥有精神疾病史;⑦正参与其他药物临床试验研究者。

1.3.3 剔除标准 ①纳入后血压反复升高需联合其他降压药者;②出现过敏反应或严重不良事件者;③依从性差,未按医嘱服药者。

1.3.4 脱落标准 ①纳入后资料不完善者;②主动退出试验及失访者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组:常规基础治疗包括生活方式干预,低盐低脂糖尿病饮食,适度运动,戒烟限酒,改善心理、认知健康和睡眠等。同时予ARB或ARB+CCB标准降压治疗方案,厄贝沙坦片150 mg·d-1(华海药业股份有限公司,每片75 mg,口服),氨氯地平片5～10 mg·d-1(荣生制药有限公司,每片5 mg,口服)。观察组:在对照组治疗基础上加服清肝滋肾方(鬼针草30 g，鬼箭羽30 g，黄连3 g，山萸肉15 g，女贞子15 g，玄参15 g),每日1剂,由南京中医药大学太仓附属医院中药房统一煎取2袋各100 mL,早、晚餐后30 min口服。

2组均连续治疗8周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分及疗效评价 评估2组患者治疗前后中医证候积分变化情况,参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中医症状量化评分及疗效判断标准相关内容拟定,辨证要点:头痛眩晕、急躁易怒、潮热盗汗、腰膝酸软、口燥咽干、五心烦热、便秘尿黄、失眠多梦,按观察项目无、轻、中、重分别计0、1、2、3分,分值越高,症状越重。

疗效评定:证候积分减少率=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。①显效:证候总积分减少率≥70%;②有效:证候总积分减少率≥30%,<70%;③无效:证候总积分减少率<30%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2.2.2 实验室指标 采集患者治疗前后空腹静脉血各5 mL，室温下自然凝固10～20 min，2 500 r·min-1离心20 min后取上清,存于-80 ℃冰箱保存。保存过程中如出现沉淀，应再次离心。样本经常温溶解、混匀、稀释、加样，采用ELISA法检测Irisin、脂联素(ADP)、瘦素(LEP)水平，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司(批号：m1037372、m1061301、m1061301)。检测仪器为奥地利TECAN公司酶标仪(型号：SunriseTM)。严格按照试剂盒说明步骤进行检测。采用氧化酶法测定FBG、TG、TC，直接法测定LDL-C，试剂盒均由安徽伊普诺康生物技术股份有限公司提供(FBG试剂盒批号：2021072801，TG试剂盒批号：2021081201，TC试剂盒批号：2021072702，LDL-C试剂盒批号：2021110101)，检测仪器为美国Beckman公司生化分析仪(型号：Beckman Coulter AU5800)。

2.2.3 人体测量学指标 治疗前后对患者SBP、DBP、WT、WC进行监测。患者清晨排便后、空腹测量WT值。患者直立放松姿态,采用腰围尺沿第12肋骨下缘与髂前上棘连线中点的水平方向围绕腹部1周,紧贴而不压迫皮肤,记录WC值。患者晨起空腹坐位,静息至少20 min后,鱼跃牌水银血压计(A型)连续测量同侧手臂血压3次,测量间隔1 min,取3次血压读数的平均值记录。

2.2.4 安全性指标 治疗前后检测患者血常规、肝肾功能、电解质及凝血功能等指标,监测心电图,观察不良反应的发生情况。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组治疗前后中医证候积分比较

结果见表2。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between 2 groups before and after treatment n=40)

3.2 2组患者治疗前后中医临床疗效比较

结果见表3。

表3 2组患者中医临床疗效比较(n=40)Table 3 Comparison of TCM clinical efficacy between 2 groups(n=40)

3.3 2组患者治疗前后Irisin水平比较

结果见表4。

表4 2组患者治疗前后Irisin水平比较[M(P25,P75), ng·mL-1,n=40]Table 4 Comparison of Irisin levels between 2 groups before and after treatment [M(P25,P75), ng·mL-1,n=40]

3.4 2组患者治疗前后LEP、ADP水平比较。

结果见表5。

表5 2组患者治疗前后LEP、ADP水平比较[M(P25,P75),n=40]Table 5 Comparison of LEP and ADP levels between 2 groups before and after treatment [M(P25,P75), n=40]

3.5 2组患者治疗前后血糖及血脂比较

结果见表6。

表6 2组患者治疗前后FBG、TG、TC及LDL-C比较Table 6 Comparison of FBG, TG, TC and LDL between 2 groups before and after treatment

3.6 2组患者治疗前后WT、WC、SBP及DBP比较

结果见表7。

表7 2组患者治疗前后WT、WC、SBP及DBP比较Table 7 Comparison of WT, WC,SBP, and DBP between 2 groups before and after treatment n=40)

3.7 2组患者安全性指标结果

2组患者治疗后血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能及心电图均未见明显异常改变,未出现明显不良反应。

4 讨论

肥胖型高血压不仅是一种由高血压与肥胖症交叉重叠组成的复合型疾病,更是一组复杂的代谢紊乱症候群。根据弗雷明汉心脏研究,60%～70%的原发性高血压是由肥胖引起的,肥胖患者患高血压的概率是健康人群的3.5倍[8]。肥胖症和高血压的结合更易使人体全身内分泌代谢紊乱。我国的一项流行病学调查显示,肥胖人群比正常人群更加容易出现血糖、血脂、尿酸代谢异常,增加心脏、肾脏等器官的代谢负担,因而导致包括冠心病、脑卒中等在内的心脑血管疾病高发病率和死亡率[9-10]。单纯控制血压达标显然并不能最大程度降低肥胖型高血压患者总体心脑血管事件风险。只有从整体上改善患者体质，促进代谢，才能最终缓解或避免代谢紊乱带来的靶器官损伤。

中医学并无肥胖型高血压的病名,据该病的临床表现,一般将其归属于“眩晕”“头痛”“肥胖”等疾病范畴，临证以阴虚阳亢、水不涵木最多见[11-12]，肝肾阴虚为本，风阳上亢为标。《素问·至真要大论》云：“诸风掉眩,皆属于肝”[13],《脉经》云:“病先发于肝者,头目眩,胁痛支满”[14]。肥胖型高血压发病多责之于肝肾，肝藏血，肾藏精,精血互生,肾阴亏虚则不能养肝,导致肝阳上亢；肝阴不足,又可致肾阴亏虚。清肝滋肾方是南京中医药大学附属医院蒋卫民教授的经验方,由鬼针草、鬼箭羽、黄连、山萸肉、女贞子、玄参6味药物组成。方中鬼针草性微寒、味苦,入肝经,能清肝、活血、散瘀,为君药；鬼箭羽性寒、味苦,归肝经,善清肝泻火,破血通经，山茱萸酸涩、微温,归肝、肾经,能补益肝肾,二者共为臣药;黄连为苦寒之品,归心、肝经,能清心肝之火，玄参性微寒,女贞子性平,均归肾经,三者共为佐药，滋养肝肾之阴。现代中药药理研究表明,该方的诸多有效成分具有直接调节人体代谢的作用[4]。本研究显示：清肝滋肾方联合标准降压治疗可明显降低患者血压、体质量、腰围、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等代谢指标。同时可显著改善患者头痛眩晕、急躁易怒、潮热盗汗、腰膝酸软、口燥咽干、五心烦热、便秘尿黄等症状，具有较好的临床疗效。

肥胖型高血压患者常存在Irisin表达紊乱、体内脂肪堆积及功能异常等多种代谢紊乱的病理特点。Irisin是一种新型运动诱导型因子，主要作用为调节机体能量消耗。在人体中存在白色、棕色和米色三种脂肪组织，白色脂肪通常只分泌多种干扰人体正常代谢的脂肪因子，而棕色和米色脂肪能为机体代谢提供大量的氧和能量，因此被认为是有益的[15-16]。Irisin能有效催化白色脂肪转变为棕色和米色脂肪，被称为脂肪“燃烧”的钥匙[3]，因此通过促进肥胖型高血压患者Irisin的表达来改善脂肪代谢具有重要的临床意义。除Irisin表达异常外，肥胖型高血压患者体内的ADP、LEP等脂肪因子也存在异常分泌。ADP具有降低血压，增加胰岛素敏感性，改善脂代谢的作用；LEP则能通过负反馈机制调控人体能量平衡以及体质量。肥胖患者的异常脂肪促使体内ADP表达减少，而LEP代偿性分泌增多。肥胖型高血压通过影响以上多种通路最终引起人体代谢紊乱[17-19]。本研究显示：清肝滋肾方可通过调节人体脂肪代谢，有效提高Irisin、ADP表达水平，降低LEP水平，达到从整体上改善肥胖型高血压患者代谢紊乱之目的。

综上,清肝滋肾方联合常规降压西药能显著调节肥胖型高血压阴虚阳亢证患者Irisin表达，改善代谢紊乱，且临床应用安全性良好。本研究仍有局限性,如纳入病例较少,随访时间偏短,未能对本方进行现代医学机制探索。今后将继续深入研究，以进一步发挥中医整体观念、辨证论治的优势,为肥胖型高血压的防治提供更多临床依据。