奥沙拉嗪对比柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎的疗效和安全性Meta分析

李俏飞，闻新丽，王洋洋，马芳

UC是炎症性肠病常见类型，是一种慢性的、复发性的非特异性肠道疾病[1]，其病变多累及直肠和远端结肠，可向近端扩展以至遍及整个结肠，临床主要表现为腹泻、腹痛、黏液脓血便、里急后重、体重下降等。近年来，UC的发病率呈明显升高趋势，但我国对其具体发病特点和规律还不明确，加之临床表现复杂、并发症多、病程迁延反复，已被世界卫生组织(WHO)列为现代难治疾病之一[2]。

氨基水杨酸类药物是治疗轻、中度UC的首选药物，主要有美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪等。奥沙拉嗪是一种新型药物，近年来许多临床实验肯定了奥沙拉嗪治疗轻、中度UC的效果[3-5]，但其与传统药物柳氮磺吡啶之间的疗效性和安全性充满争议。近10年有1篇关于这两种药物对比治疗UC的Meta分析，但研究结论与后来许多相似研究的结论并不一致。2011年濮永杰等[6]的系统研究纳入12篇RCTs，结果表明奥沙拉嗪在疗效和安全性方面并不优于柳氮磺吡啶；2014年宋冬梅[7]将柳氮磺吡啶、美沙拉嗪及奥沙拉嗪三种氨基水杨酸制剂进行比较，结果表明与美沙拉嗪、奥沙拉嗪相比，柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎有效性更高，但不良反应发生率稍高。因此，为了系统验证奥沙拉嗪与柳氮磺吡啶治疗UC的临床疗效及安全性，采用系统评价的方法进行综合分析，以期为临床治疗本病选择药物提供依据。

1 研究方法

1.1 检索策略

检索文献的数据库包括Web of Science、PubMed、CNKI、中国生物医学文献数据库、万方数据库及维普数据库，并手工检索《中国循证医学杂志》，检索时间截止至2022年1月。中文检索词包括：奥沙拉嗪、奥柳氮、柳氮磺吡啶、柳氮磺胺吡啶、溃疡性结肠炎、溃结；英文检索词包括“ulcerous colonitis”、“olsalazine”、“sulphasalazine”、“non-specific ulcerative colitis”、“azodisalicylate”。检索采用主题词加自由词的方式检索，以CNKI为例，检索式如下图。

图1 CNKI文献检索式

1.2 纳入标准

1.2.1 纳入文献 各个数据库自建库以来关于奥沙拉嗪与柳氮磺吡啶对比治疗UC的RCT文献，无论是否采用盲法或分配隐藏，检索文献的语言类型限制为中文及英文。

1.2.2 纳入研究对象 经电子结肠镜加病理检查诊断为轻、中度UC的患者，诊断标准参照中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组发布的《中国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》[8]等国内认可的UC临床诊断标准，不限患者性别、年龄、国籍等。

1.2.3 干预措施 观察组口服奥沙拉嗪胶囊治疗，对照组口服柳氮磺吡啶治疗。

1.2.4 结局指标 主要结局指标为临床总有效率；次要结局指标包括①两组患者主要症状(大便次数、大便性状、体重)改变情况；②肠镜下肠黏膜疗效。具体评价标准：痊愈：病变部位消失或基本消失，无新的病变；显效：病变部位缩小，黏膜及溃疡项有显著减轻甚则病变部位消失；有效：病变部分或完全减轻，黏膜及溃疡轻度减轻；无效：无一项缓解或黏膜及溃疡无缓解；③白细胞介素6(IL-6)水平；④不良反应发生率。

1.3 排除标准

①患者兼有IBS、CD等其他炎症性肠病；②研究方法非RCT试验，如动物实验、细胞实验、个人医案、综述等；③结局指标单一，未提供完整原始数据或数据存在严重质量；④重复发表的文献。

1.4 文献提取及质量评价

文献提取的主要内容包括题名、第一作者、发表年份、研究对象特征、治疗方法、研究结果和结论。采用Cochrane系统评价员手册推荐的工具对纳入的文献进行偏倚风险评估，由两名研究者独立完成文献提取和质量评价并进行交叉核对，如意见不一致时，由第三位资深者讨论解决。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类变量使用比值比(OR)，计量资料使用均数差(MD)作为治疗效应，两者均计算95%的可信区间(95%CI)，依据研究的异质性检验结果来决定使用固定效应模型或随机效应模型，如果P>0.05，I2<50%，提示无明显异质性，选用固定效应模型分析，否则选用随机效应模型，并进行敏感性分析或Meta回归分析，无法进行数据合并时放弃Meta分析，采用描述性分析，使用“倒漏斗图”进行发表性偏倚的检测，P<0.05认为有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

按照上述检索策略查找文献，共检索到相关文献438篇，CNKI 82篇，VIP94篇，万方78篇，CBM 72篇，Embase 36篇，Pubmed 76篇，手工检索《中国循证医学杂志》0篇，在使用Endnote排除重复文献，并阅读题目、摘要、全文后排除407篇文献，最终纳入31篇[7，9-38]符合纳入标准的随机对照文献，除2篇为英文文献，剩余29篇均为中文文献。具体文献检索流程见图2。

图2 文献检索流程图

2.2 文献一般特征

共纳入2 713例患者，观察组1 410例，对照组1 303例，所纳入文献观察组均口服奥沙拉嗪胶囊，对照组均口服柳氮磺吡啶。31篇文献中中有30项研究[7，9-37]以临床总有效率作为评价指标，27项研究[7，9-12，14-27，29-36,38]报道了不良反应，主要不良反应有腹张、腹痛腹泻、恶心呕吐、头痛、皮肤过敏、白细胞减少等，3项研究[24，37-38]报道了治疗后复发率，2项研究[18，23]报道了炎症因子治疗前后IL-6水平，2项研究[13，16]报道了主要症状改变情况，2项研究[27，34]报道了肠镜下肠黏膜疗效，1项研究[36]报道了内镜下黏膜病变范围。纳入文献特征见表1。

表1 纳入文献基本特征表

2.3 纳入文献质量学评价

采用Cochrane系统评价员手册推荐的工具对纳入的研究进行偏倚风险评估。结果发现，纳入31项的研究均提到了随机分组[7，9-38]，其中只有2项研究[16,20]采用随机数字表法，1项研究[37]采用计算机法，2项研究[36-37]使用双盲对照试验，其余研究均未说明具体随机方法，1项[16]报道退出、失访病例，无依从性、意向性分析报道，所有研究均未提及分配隐藏、控制实施偏倚和测量偏倚的方法，所有研究结果数据基本完整，不存在选择性报道，所有研究均进行了组间基线比较且基线相似度良好，未发现其他偏倚可能。纳入研究的质量评价见图3。

图3 纳入文献质量评价图

2.4 Meta分析

2.4.1 总有效率 纳入研究中有30项[7，9-37]研究使用总有效率作为疗效指标，各研究间异质性检验结果为(P=0.01，I2=42%)，提示无明显异质性，故使用固定效应模型进行分析。结果显示，合并效应量[OR=1.84, 95%CI(1.52，2.24),P<0.0001]，合并效应量检验Z=6.16，表明观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义，见图4。

图4 两组治疗后临床总有效率的森林图

2.4.2 肠镜下肠黏膜疗效 2项[27，34]研究报道了肠镜下肠黏膜疗效，异质性检验结果为(P=0.04，I2=77%)，提示研究间存在异质性，故使用随机效应模型进行分析。结果显示，合并效应量[OR=3.5,95%CI(0.56,21.95),P=0.18]，合并效应量检验Z=1.34，表明观察组与对照组肠镜下肠黏膜疗效无统计学意义，见图5。

图5 两组治疗后肠黏膜疗效的森林图

2.4.3 炎症因子IL-6水平 2项[18，23]研究报道了治疗前后炎性因子IL-6水平，异质性检验结果为(P<0.0001，I2=98%)，提示研究存在异质性，故使用随机效应模型分析。结果显示，合并效应量[WMD=-17.20, 95%CI(-34.70,0.03),P=0.05]，合并效应量检验Z=1.93，表明观察组与对照组在降低炎症因子方面无显著差异性，见图6。

图6 两组治疗后炎症因子IL-6水平的森林图

2.4.4 主要症状改善情况 2项[13,16]研究报道了治疗后UC主要症状，包括大便次数、大便性状、平均体重，使用二分类变量对大便次数改善情况和大便成形情况进行Meta分析，结果显示各组间具有同质性(P=0.82，I2=0%)，故使用固定效应模型分析，结果显示，合并效应量[OR=6.050, 95%CI(2.26,16.15),P=0.0003]，合并效应量检验Z=7.88；使用连续型变量对平均增长体重分析后[WMD=0.11, 95%CI(0.08,0.14),P<0.0001]，联合以上两类结果，表明观察组患者改善主要症状明显优于对照组，差异有统计学意义，见图7。

图7 两组治疗UC后主要症状(大便次数、大便性状、平均增长体重)的森林图

2.4.5 安全性分析 纳入的27项研究[7，9-12，14-27，29-36,38]报道了不良反应情况，郭红节[16]研究未出现具体不良反应，故对26项[7，9-12，14-15，17-27，29-36,38]文献进行Meta分析，异质性检验结果为(P=0.92，I2=0%)，提示不存在异质性，使用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，合并效应量[OR=0.28, 95%CI(-0.21,0.37),P<0.00001]，合并效应量检验Z=8.96，表明观察组的安全性明显优于对照组，差异具有统计学意义，见图8。

图8 两组治疗后不良反应的森林图

2.4.6 敏感性分析及漏斗图分析 基于奥沙拉嗪与柳氮磺吡啶治疗UC的临床总有效率，依次剔除每个研究后重新进行Meta分析，得出结果与未排除前比较无明显差异，得到的OR都较为稳定，说明研究结果稳定性好，结果可靠。将纳入的31项研究中临床总有效率进行漏斗图分析，结果提示各研究分布基本对称，基本在区间范围之内，说明不存在明显的发表偏倚，见图9。

图9 两组治疗后总有效率的漏斗图

3 讨论

本研究对纳入31篇RCT文献进行Meta分析，结果认为：①奥沙拉嗪在提高临床总有效率方面较柳氮磺吡啶更好，提示奥沙拉嗪在治疗UC时与传统药物柳氮磺吡啶比较有一定优势；②在改善UC患者主要临床症状方面，奥沙拉嗪更能显著改善UC患者大便次数、大便性状、体重，但在肠黏膜疗效方面差异无统计学意义；③在改善炎症功能上，奥沙拉嗪与柳氮磺吡啶结果相似，无明显差异；④在安全性方面，柳氮磺吡啶的不良反应发生率高于奥沙拉嗪，提示奥沙拉嗪安全性更高，可能适合长期服用。

本系统评价主要存在以下局限性：①纳入的研究样本数量普遍较小[10-19,24-36]，文献质量普遍不高[9-36]，且有些研究的观察组和对照组样本量相差较大[20,26]，超出了随机分配的范围，可能存在测量偏倚及实施偏倚；②纳入文献多数仅提及随机字样，只有3项研究[16,20,37]描述了具体方法，其余28个研究均未提及具体随机方法。有2项研究[36-37]使用双盲对照试验。1项[16]报道了病例的脱落情况，未进行意向性分析，可能带来选择性偏倚和随访偏倚。按照Cochrane推荐的评价工具的建议，只有2个RCT[36-37]产生偏倚的可能性较低，其余29个RCT质量普遍较低，产生偏倚的可能性相对较高。③纳入的研究多数为的中文文献，只有2篇在国外进行，可能存在发表偏倚。④纳入的研究无一例进行治疗后的随访，且对治疗后复发率的研究也较少，只有3项研究[24，37-38]报道了复发率，因此无法判断奥沙拉嗪与柳氮磺吡啶在降低复发率、改善生活质量方面是否存在差异。⑤纳入研究基本都报道了使用两种药物发生的不良反应，有4篇文献[7,9,12,14]出现严重不良反应，但只有8篇文献[7,9，19-24]报道了出现不良反应后采取的具体措施，且考虑到纳入的研究疗程较短，故缓解期的安全性不明确。

本研究通过系统评价的方法验证了奥沙拉嗪治疗UC的疗效性和安全性均优于柳氮磺吡啶，但需要关注的是纳入的RCTs虽然都是奥沙拉嗪对比柳氮磺吡啶的文献，但各个研究间的样本数量、治疗疗程、药物的给药剂量等都存在差异，多数研究未做随访及复发率研究，对于患者可能出现的严重不良反应未阐述具体处理方法，亦未进行跟踪和报道，所以可能对最终结果造成偏倚。作为目前最常用的治疗UC的药物，氨基水杨酸类药物主要作用于肠道黏膜，抑制促炎症因子前列腺素和炎症介质白三烯的合成，从而发挥抗炎效果[39-40]。既往曾有研究对常见的三种药物美沙拉嗪、奥沙拉嗪和柳氮磺吡啶的疗效和安全进行了比较[6，41]，多数研究表明美沙拉嗪治疗UC的疗效和安全性均优于柳氮磺吡啶，但柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪之间的疗效一直存在争议[6-7]。需要慎重本次研究的结论。

本次研究发现口服奥沙拉嗪对比口服柳氮磺吡啶对UC患者具有更好的临床疗效和安全性，但由于纳入研究在文献质量方法上还存在一些不足之处，可能影响到最终结果的真实性，因此奥沙拉嗪治疗UC是否优于柳氮磺吡啶需要在以后的研究中使用研究方案更严格的、多中心的、双盲的、长期随访的高质量研究试验来进一步验证。