阿托伐他汀对老年脑梗死病人TLR4信号通路及认知功能的影响

董晓柳，徐士军，张秀清，宋丽华

脑梗死是临床上常见的脑血管疾病，好发于老年人群，约15%病人会并发认知功能障碍，严重影响病人的身体健康和日常生活，其作为唯一可以人为预防及提早干预的认知障碍性疾病已经引起广泛关注，寻找有效的治疗药物成为关键。阿托伐他汀是目前临床最主流应用的调脂药物，在心脑血管疾病的一级、二级预防及治疗中已广泛应用[1-2]。炎症反应在缺血性脑血管病中发挥着重要的作用，Toll样受体4(TLR4)是一种进化保守的模式识别受体，有研究[3]发现，阿尔茨海默病病人脑组织及外周血中TLR4表达升高，表明TLR4参与阿尔茨海默病的病理过程，TLR4与认知障碍的发生及发展存在相关性。本研究旨在探讨阿托伐他汀对老年脑梗死合并认知障碍病人的临床作用及相关机制。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择河北省唐山市人民医院2014年2月至2016年12月收治的脑梗死合并认知障碍病人98例，年龄65～78岁，平均(70.5±2.3)岁，随机分为观察组和对照组。对照组在常规治疗的基础上，采用阿司匹林肠溶片单独治疗。观察组在常规治疗基础上，采用阿司匹林肠溶片联合阿托伐他汀治疗。纳入标准：(1)脑梗死均符合第四届全国脑血管病学术会议制定的临床诊断标准[4]，经临床表现、影像学检查确诊；(2)认知功能障碍诊断时，简易精神状态量表(MMSE)评分[5]<26分，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分[5]<26分。排除标准：合并严重脏器功能不全、感染、免疫性疾病、肿瘤；合并脑出血及其他脑疾病；对阿司匹林或他汀类药物过敏；使用免疫制剂等。此次研究已取得病人及家属同意，且经医院伦理委员会通过。

1.2 方法 对照组病人口服阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格100 mg)治疗，每次100 mg，每天1次。观察组病人采用阿司匹林肠溶片联合阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，规格20 mg)治疗，阿司匹林肠溶片用法同对照组，阿托伐他汀每次20 mg，每天1次。2组均连续用药6个月。

1.3 观察指标 于治疗前和治疗6个月，取病人空腹肘静脉血，用快速血脂检测仪检测2组病人总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。采用酶联免疫吸附法测定血清血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、TLR4、核转录因子(NF)-κB、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6水平，试剂盒购自于R&D Science(美国)公司，严格按照制造商说明操作。认知功能评定标准：(1)采用MMSE以及MoCA进行评定，满分为30分，分数越高，病人的认知功能越好[6]。观察病人的不良反应：恶心呕吐、头晕头痛、皮疹、胃肠道反应、肝肾指标异常等。

1.4 统计学方法 采用t检验和χ2检验。

2 结果

2.1 2组治疗前后血脂水平比较 治疗前，2组病人血脂指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组TC、TG、LDL-C、HDL-C与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)，且观察组TC、TG、LDL-C低于对照组，HDL-C高于对照组(P<0.01)(见表1) 。

表1 2组病人治疗前后血脂水平比较

2.2 2组治疗前后炎症相关因子及TLR4水平比较 治疗前，2组ox-LDL、hs-CRP、TGF-β1、TLR4、NF-κB、TNF-α和IL-6差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组ox-LDL、hs-CRP、TGF-β1、TLR4、NF-κB、TNF-α和IL-6与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.01)，且观察组ox-LDL、hs-CRP、TLR4、NF-κB、TNF-α和IL-6低于对照组，TGF-β1高于对照组(P<0.01)(见表2)。

表2 2组治疗前后炎症因子等及TLR4水平比较

2.3 2组治疗前后认知功能比较 治疗前，2组病人MMSE、MoCA评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组MMSE、MoCA均较治疗前提高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)(见表 3)。

表3 2组病人治疗前后认知功能比较分)

2.4 2组病人不良反应发生情况 2组病人不良反应：肝肾功能异常、头晕头痛、皮疹、肌痛、胃肠道反应的发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表4 2组病人不良反应比较[n;百分率(%)]

3 讨论

脑梗死是血管性痴呆的常见病因，常伴有进行性认知功能减退[7]，脑梗死病人多存在不同程度认知功能障碍，严重影响生活质量[8-9]，同时也给家庭和社会带来极大的负担。血管性痴呆作为唯一的可干预的认知障碍，药物治疗是其常见的干预法。

脑缺血发生后可导致脑组织内微环境发生变化，如免疫炎症反应、细胞外基质和营养因子蛋白表达等。其中炎性细胞因子在脑缺血中发挥着双重作用，其作用的差异取决于被激活细胞的种类、神经炎症所持续的时间和所释放的细胞因子的性质[10]。TLRs属于模式识别受体，主要表达于各种免疫细胞，被激活后参与调节免疫反应，进而参与脑损伤后的神经修复及再生过程。TLR4参与缺血性脑损伤的病理过程[11-12]。神经炎性反应可引起促炎性细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6等生成增加，而抗炎因子TGF-β1、IL-4、IL-10等不足也可能促进了神经炎性反应。然而IL-1β和TNF-α的神经毒性不仅可以损伤神经元和神经突触，反过来又激活NF-κB，活化的NF-κB又可以诱导IL-1β、TNF-α等细胞因子表达，形成一个慢性神经炎性反应的恶性循环，致使炎症反应不断增强，神经元损伤，最终出现记忆力及认知功能障碍。研究[13-16]认为在阿尔茨海默症病人和动物模型脑组织中TLR4 的蛋白表达量明显增高，故考虑TLR4介导的炎症反应参与认知障碍的发生和发展，因此，通过抗炎药物抑制神经炎性反应、保护神经元，进而改善神经功能可能是一种潜在的改善认知障碍的防治策略。

他汀类药物最初作为调脂类药广泛应用于临床，但随着研究的不断深入，发现其在稳定斑块、抗炎、抗栓、改善血管内皮功能、抗氧化等方面亦发挥积极的作用[17]。本研究结果显示，治疗6个月后，观察组TC、TG、LDL-C低于对照组，HDL-C高于对照组(P<0.01)，说明阿托伐他汀对血脂改善效果显著；同时，治疗后观察组病人MMSE 及MoCA评分高于对照组(P<0.01)，说明阿托伐他汀对脑梗死合并认知障碍病人的认知水平存在改善作用，但其具体机制尚不完全明确。目前大量研究证实中枢神经炎性反应在认知障碍的发生和进展过程中发挥着关键作用，因此本研究检测了ox-LDL、hs-CRP、TGF-β1、TLR4、NF-kB、TNF-α和IL-6等，以探讨阿托伐他汀对脑梗合并发认知障碍病人上述炎症指标的转归情况。TLR4是TLRs家族成员之一，研究[18-20]表明TLR4可通过MyD88依赖通路和MyD88非依赖通路介导炎症反应参与脑缺血的发病过程；TLR4在一系列酶的作用下通过MyD88依赖通路使NF-κB从细胞质移位入细胞核，从而导致炎症级联反应的发生[21-22]。本研究结果显示，治疗后观察组病人血清ox-LDL、hs-CRP、TLR4、NF-kB、TNF-α和IL-6低于对照组，而TGF-β1高于对照组(P<0.01)，表明阿托伐他汀降低了TLR4信号通路介导的炎症反应。2组不良反应发生率比较无统计学意义(P>0.05)，说明阿托伐他汀治疗脑梗死合并认知障碍病人是安全的。

总之，阿托伐他汀是治疗脑梗死合并认知障碍的有效方案，可在改善血脂状况的同时降低炎症因子水平、改善认知障碍，其可能的机制是通过调节TLR4信号通路起到脑保护作用，具有较高安全性。