健脾清肠汤治疗脓毒症腹泻的临床疗效及对患者肠道功能和炎症指标的影响※

林俊儒 华云玮 李 放

(1.上海中医药大学附属龙华医院急诊科， 上海 200032；2.上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脾胃病科，上海 200082；3.上海中医药大学附属光华医院消化内科，上海 200052)

脓毒症(Sepsis)是一种由各种病原微生物感染引起的以全身性炎症反应为主要表现的临床综合征，其具有较高的发病率和病死率[1]。据统计，我国每年有超过100万人死于脓毒症，全球每年有超过1000万人死于脓毒症[2]。有研究者对我国44家医疗机构重症监护病房(ICU)患者进行了调查，发现所调查的医院中ICU患者脓毒症的发病率高达20.6%，死亡率高达35.5%[3]。脓毒症以原发感染的远隔组织或器官炎症为基本征象，进而导致全身性炎症反应，甚至多器官功能衰竭。目前认为，胃肠道在脓毒症的发生发展中占据重要地位，胃肠道不仅是发生多脏器功能障碍的起始部位，也是脓毒症发展中最易受到损害的器官[4]。脓毒症影响胃肠道的机制可能与炎症因子造成患者微循环系统障碍，造成患者胃肠动力失调，胃肠道黏膜屏障受损，肠道菌群失调，最终导致腹泻等消化道并发症[5]。对于脓毒症的治疗，西医以液体复苏、控制感染、调整水电解质酸碱平衡等为主[6]，这些方法虽然是脓毒症的主流治疗方案，且有指南支持，但也存在诸多局限，如耐药菌株抗感染效果欠佳，易继发二重感染，以及针对患者胃肠道功能的恢复效果有限。中医药治疗脓毒症优势明显，能显著改善患者的临床症状和胃肠道功能，提高临床疗效，抑制机体的炎性反应[7-8]。我们临床应用本院自拟健脾清肠汤治疗脓毒症取得较好疗效，能显著改善患者临床症状，改善肠道功能，但目前尚缺乏系统研究。本研究在西医常规治疗基础上，采用健脾清肠汤治疗脓毒症腹泻42例，并与西医常规治疗44例对照，观察临床疗效及对患者肠道功能和炎症指标的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2021年1月脓毒症腹泻住院患者86例(上海中医药大学附属龙华医院急诊科64例，上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脾胃病科24例)。按照随机数字表法分为2组。观察组42例，男19例，女23例；年龄最小48岁，最大84岁，平均年龄(66.19±11.08)岁；病程最短3 h，最长336 h，平均病程(85.36±66.08)h；感染灶：肺炎等呼吸道感染20例，肠道感染13例，泌尿系统感染5例，血液感染3例，腹腔感染1例。对照组44例，男21例，女23例；年龄最小49岁，最大82岁，平均年龄(67.52±10.12)岁；病程最短1 h，最长336 h，平均病程(108.45±89.63 )h；感染灶：肺炎等呼吸道感染21例，肠道感染14例，泌尿系统感染6例，血液感染2例，腹腔感染1例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》[9]、《脓毒症液体治疗急诊专家共识》[10]中相关标准进行诊断。即存在感染的依据[外周血白细胞计数(WBC)>12.0×109/L且C反应蛋白(CRP)升高]，脓毒症相关序贯器官衰竭(SOFA)评分较基线值上升≥2分，即可诊断为脓毒症。腹泻诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]：①大便次数增多，每日3次以上，便质稀溏或呈水样便，大便量增加；②症状持续1 d以上。辨证分型按照全国中医药行业“十三五”规划教材《中医诊断学》[12]中的标准辨证为脾虚湿盛证，证见：大便稀溏，大便次数增多，或伴有腹痛，面色萎黄，四肢不温，神倦乏力，舌淡，苔白或腻，脉缓而弱。

1.2.2 纳入标准 ①符合脓毒症诊断标准、腹泻诊断标准及脾虚湿盛证辨证分型；②年龄18～85岁；③能接受本研究相关的药物，临床资料完整；④患者或家属均签署知情同意书；⑤符合《赫尔辛基宣言》中医学伦理的要求，并经上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会批准同意。

1.2.3 排除标准 ①不符合脓毒症诊断标准；②无腹泻的临床表现；③合并消化道梗阻以及胃肠道系统的原发疾病或直接损伤造成的急性胃肠损伤者(如各种消化道恶性肿瘤、胃肠道手术、腹部创伤等)；④精神病及智障患者；⑤妊娠期及哺乳期妇女；⑥正在参加其他药物临床研究的受试患者；⑦对本研究相关药物过敏及不能服用本研究所用中药者；⑧有创呼吸机辅助通气、镇痛镇静患者；⑨脓毒症导致的有中枢神经症状者。

1.3 治疗方法 根据文献[6]指南要求，2组均给予积极液体复苏。治疗期间密切检测2组患者的生命体征变化，给予基础治疗如具体包括早期容量复苏、机械通气、维持电解质平衡等积极对症治疗。有细菌感染者立即根据经验采取抗感染治疗，如注射用美罗培南[住友制药(苏州)有限公司，国药准字J20060050]，每次1.0 g，每8 h给药1次静脉滴注，或注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(辉瑞制药有限公司，国药准字H20020597)每次3.0 g，每12 h给药1次静脉滴注，或注射用头孢唑肟钠(山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20083753)，每次1.0 g，每8 h给药1次静脉滴注，或注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(朗致集团博康药业有限公司，国药准字H19990178)，每次4.5 g，每8 h给药1次静脉滴注。如有药敏支持的更换为药敏支持的抗生素。

1.3.1 对照组 在基础治疗及抗感染治疗基础上，给予酪酸梭菌活菌胶囊(重庆泰平药业有限公司，国药准字S20040054)，每次3粒，每日3次口服(若患者治疗期间使用抗菌药物，需要与抗菌药物间隔2～3 h后服用)。

1.3.2 观察组 在对照组治疗基础上给予健脾清肠汤加减治疗。药物组成：黄芪30 g，党参15 g，炒白术30 g，茯苓15 g，陈皮9 g，马齿苋30 g，生地榆30 g，炒白芍30 g，白及6 g，三七6 g，木香6 g，甘草6 g。水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗7 d。

1.4 观察项目及指标 比较2组患者的临床疗效及治疗前后大便性状(Bristol粪便性状量表)[13]、脓毒症SOFA评分[14]、炎症指标变化。

1.4.1 疗效标准 参照文献[15]中相关标准对疗效进行评价。显效：腹泻、发热等临床症状显著改善，WBC恢复正常；有效：腹泻、发热等临床症状有所改善，WBC有所下降；无效：临床症状没有改善或加重，甚至死亡，WBC、降钙素原(PCT)等炎症指标没有下降或上升。总有效率(%)=显效率+有效率。

1.4.2 脓毒症SOFA评分 SOFA评分共6个项目，每项按严重程度评分0～4分，总分24分，分数越高，表示脓毒症病情越严重。6个项目分别为：①心血管系统；②呼吸系统；③肾脏功能；④肝脏功能；⑤凝血系统；⑥中枢神经系统。

1.4.3 大便性状改善评分[13]大便性状评分依据Bristol粪便性状量表，将图示及说明展示给患者，由患者选择自己对应的粪便性状。第4型记为0分，第3型、第5型记为1分，第2型、第6型记为2分，第1型、第7型记为3分。比较治疗前后患者大便性状评价积分情况。

1.4.4 炎症指标 治疗前、治疗后均测定患者血清CRP、WBC、PCT、白细胞介素6(IL-6)水平。采用酶联免疫吸附法测定IL-6水平，采用免疫发光法测定PCT水平。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 观察组总有效率97.62%(41/42)，对照组总有效率93.18%(41/44)，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组临床疗效优于对照组。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后脓毒症SFOA评分和Bristol粪便性状量表评分比较 2组治疗后脓毒症SOFA评分和Bristol粪便性状量表评分较本组治疗前均降低(P<0.05)，且观察组治疗后脓毒症SOFA评分和Bristol粪便性状量表评分均低于对照组治疗后(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后脓毒症SFOA评分和Bristol粪便性状量表评分比较 分，

2.3 2组治疗前后炎症指标变化比较 2组治疗后CRP、WBC、PCT和IL-6水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且观察组治疗后均低于对照组治疗后(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后炎症指标变化比较

3 讨论

脓毒症是一种病理机制十分复杂的疾病，其发生与全身性的炎症反应有关，发病时往往会应激性刺激胃肠道，导致胃肠道黏膜受损以及胃肠道动力紊乱，常出现腹泻、呕吐、胃肠灌注下降、肠黏膜水肿等症状[16-17]。有研究表明，脓毒症患者由于胃肠道黏膜屏障受损，往往会导致肠道菌群移位[18]，再加上脓毒症治疗时常采用抗菌药物，会进一步影响肠道功能，这又导致机体营养摄入不足，细菌内毒素移位，加重脓毒症的病情[19]。因此，脓毒症与胃肠道功能存在一定的联系，临床治疗脓毒症时需要注意调节胃肠道功能[20]。对于脓毒症引起的腹泻，西医常采用益生菌口服调节肠道菌群、蒙脱石散止泻等方法对症治疗。酪酸梭菌活菌胶囊是一种能耐受胃酸进入肠道的酪酸梭菌活菌(芽孢)制剂，能分泌促进肠黏膜再生和修复的重要营养物质—丁酸，能促进双歧杆菌等肠道有益菌生长，抑制痢疾志贺菌等肠道有害菌生长，促进受损伤肠黏膜的修复并消除炎症，营养肠道。在临床上，酪酸梭菌活菌胶囊广泛应用于各种肠道功能紊乱的治疗。在本研究中，对照组患者应用酪酸梭菌活菌胶囊治疗后，患者肠道功能得到了一定的改善，腹泻症状有所缓解。虽然应用益生菌等西医常规治疗方法能缓解腹泻等症状，一定程度上改善患者的胃肠功能，但疗效不明确，不能从根本上调理患者的肠胃功能。

中医药治疗对脓毒症引起的肠道功能紊乱优势明显，通过辨证治疗，可以从根本上改善患者的胃肠道功能[21]。中医学虽无脓毒症病名，可将其归于“热毒”“脱证”“内陷”等范畴。气血阴阳亏虚，脏腑功能失调，邪毒内侵为脓毒症的基本病机。脏腑亏虚(主要是脾虚)是腹泻主要的中医病机之一。《景岳全书》：“泄泻之本，无不由于脾胃。”腹泻虽为急性起病，但其本质上为脏腑亏虚所致，正所谓“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。脾胃为后天之本，故首先当责之脾胃。然其病性虽虚，但多为因虚致实或虚实夹杂。湿邪也是导致脓毒症腹泻发生的最为常见因素。脾主运化水湿，喜燥恶湿，湿邪困阻脾阳，脾阳不振，脾气不升，进而小肠分清泌浊功能失司，水谷合污而下，发为泄泻。此外，《温病条辨》认为湿邪“藏垢纳污，无所不受，其间错综变化，不可枚举”，又认为“盖土为杂气，兼证甚多，最难分析”，临床上也多见湿邪与风邪、寒邪、热邪夹杂合而为病。

我院继承著名中医大家黄文东老先生的学术理念，认为脓毒症腹泻的发病关键是脾虚湿盛。故应抓住脾虚为本、湿邪为标的核心病机，治宜健脾化湿止泻。健脾清肠汤是我院多年总结的治疗泄泻的协定方，治疗溃疡性结肠炎具有较好效果[22]。我们用其治疗脓毒症腹泻，正切合病机，也效果甚佳。健脾清肠汤方中黄芪、党参补气固表，健脾养胃，为君药；马齿苋清热利湿，凉血止泻，消炎利尿，生地榆收敛止血，凉血止痢，为臣药；炒白芍、炒白术健脾益气，陈皮、茯苓、木香理气健脾，三七活血化瘀，白及收敛止血，为佐药；甘草调和药性，为使药。诸药合用，清肠健脾，理气活血，益气补虚，治疗脓毒症腹泻疗效确切。

本研究结果表明，观察组治疗后临床疗效明显优于对照组(P<0.05)。治疗后观察组Bristol粪便性状量表评分和脓毒症SOFA评分显著低于对照组(P<0.05)，表明观察组肠道功能改善，腹泻缓解。

脓毒症SOFA评分是《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2018)》[6]中脓毒症诊断的标准之一，是脓毒症患者病情和预后的简单、快速的一种评估方法。资料表明，SOFA评分以及血清中PCT、CRP等与脓毒性患者的病情严重程度密切相关[23-24]。CRP、PCT、IL-6等是近年来评价脓毒症严重程度与预后的最为有效的指标之一[25]。CRP是人体血液中由肝脏合成的一种全身性炎性反应急性期的高敏反应蛋白，当机体受到各种炎性反应刺激时CRP水平会显著上升[26]。PCT是一种多肽，在机体发生炎性反应时会升高，且与机体全身炎性反应的严重程度呈正相关性，是诊断脓毒症的一种高度特异性标志物[27]。IL-6是一种由T淋巴细胞分泌的促炎细胞因子，当患者机体发生炎性反应时IL-6会显著升高，并通过调控超敏C反应蛋白(hs-CRP)的表达产生瀑布效应。研究表明，IL-6在脓毒症诊断时比WBC敏感性更高，是判断脓毒症病情严重程度的重要指标[28]。此外，WBC在脓毒症病情严重程度的判断中也具有一定的参考意义。张国庆等[29]研究表明，血清WBC、CRP和PCT与脓毒症患者的病情均呈正相关性。脓毒症是一种由感染引起的全身性炎症反应综合征，脓毒症患者机体CRP、PCT、IL-6等炎症指标的水平往往高于正常水平[30-31]。本研究结果表明，2组脓毒症患者CRP、WBC、IL-6和PCT水平显著高于正常值，治疗后CRP、WBC、IL-6和PCT水平较本组治疗前均显著降低(P<0.05)，且观察组治疗后低于对照组(P<0.05)，表明健脾清肠汤可显著降低脓毒症患者炎症指标水平。

综上，健脾清肠汤治疗脓毒症腹泻患者疗效确切，治疗后患者腹泻症状缓解，大便性状改善，肠道功能恢复，且能明显降低炎症指标，考虑作用机制可能与调节CRP、WBC、IL-6和PCT的表达有关，值得深入研究并推广应用。