调节三高类中成药和保健食品中非法添加化学药物及其检测研究进展

李文斌，张 萍，徐 莹

(1.天津迪科马实验设备有限公司，天津 300499； 2.芜湖市食品药品检验中心，安徽 芜湖 241006)

高血压、高血脂、高血糖统称为“三高症”，这三者可以单独存在，也可以共同发生，严重危害人们的身体健康和生活质量.临床上用于治疗高血压常用的化学药物有氢氯噻嗪、阿替洛尔、氨氯地平、美托洛尔、缬沙坦、螺内酯、培哚普利等[1].用于治疗高血糖的化学药物有二甲双胍、格列美脲、阿卡波糖、诺和灵、优泌林等[2].用于治疗高血脂的化学药物有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等[3].“三高症”属于慢性疾病，患者必须长期服用药物.虽然西药药物的疗效明确，但是容易出现胃肠道不适、肝肾疾病等明显的副作用，不利于长期服用[4].传统中医药治疗此类疾病已有两千多年的历史，临床经验丰富，使用中药及其制品不良反应少、副作用小、疗效稳定，有着不可替代的独特优势，已经成为治疗慢性病非常好的选择.除此之外，现代人对健康的重视程度越来越高，具有调节血脂、调节血糖等功能的中药保健品也应运而生，由于能够用于日常保健以预防“三高症”的发生而倍受消费者的青睐.近年来，常有不法分子为利益所驱，向纯天然的中成药和保健食品中非法添加化学药品，使疗效缓和的中成药具有了暂时的速效，以此来增加销量[5].由于中药制剂的组成成分复杂，且非法添加的化学物质及添加量未知，检测难度很大，患者在不知情下长期使用“此类药物”，将产生不可预知的严重不良反应，给群众用药安全带来极大的威胁[6-8].因此，非法添加化学药品已成为近年来政府打击的重要内容，并且急需有系统的检测手段及方法对其进行监控.由于调节“三高症”的药物之间具有协同作用，使得不法分子为逃避监管，会选择跨适应症进行非法添加，使非法添加药物的检测具有了更强的隐蔽性，因此有必要针对调节“三高症”中成药中非法添加的化学药物及其检测进展进行全面的总结，为进一步的检测工作提供文献支持.本文针对调节“三高症”中成药及保健食品中非法添加化学药物的种类及其检测研究情况进行总结阐述.

1 非法添加化学药物分类

1.1 降血压类化学药物

高血压是最常见的心血管疾病，合理使用降血压类药物可使脑卒中病死率减少35%～40%，心肌梗死病死率减少15%～20%[9].高血压是机制复杂的循环系统疾病，目前降压药物种类很多，根据药理作用可分为利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、交感神经抑制剂，其对应代表性的降压类化学药物总结于表1[10].

表1 降血压类代表性化学药物

1.2 降血脂类化学药物

高血脂症是一种慢性代谢性疾病，主要集中人群为中老年人，由于现代人们生活方式的改变，生活水平的提高，此病有明显的年轻化趋势.降血脂的药物主要包含他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂类、烟酸类药物，目前他汀类是市场上降血脂药物的主流品种.其对应代表性的降血脂类化学药物总结于表2[3].

表2 降血脂类代表性化学药物

1.3 降血糖类化学药物

糖尿病是以慢性高血糖为特征的一组异质性代谢性疾病，发病机制复杂.目前具有降血糖作用的药物多种多样，根据作用机制可以分为磺酰脲类、非磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、二肽基肽酶-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、醛糖还原酶抑制剂等[11].其对应代表性的降血糖类化学药物总结于表3.

表3 降血糖类代表性化学药物

2 调节“三高症”中成药和保健食品中非法添加化学药物检测方法研究情况

中药制剂的组成成分极其复杂，同时非法添加行为具有隐蔽性，不利于潜在风险的发现，对监管部门的日常检测工作造成了一定的难度[12].目前，最常用的检测非法添加化学药品的手段有薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱联用法(LC-MS)等，以下从国家发布的标准补充检验方法和以往学者的研究成果两个方面，分别对常用的检测调节“三高症”中成药和保健食品中非法添加化学药物的方法进行总结.

2.1 国家标准方法

2012年12月14日，国家食品药品监督管理总局发布了保健食品中可能非法添加的物质名单(第一批)，并逐步发布了违法添加化学药物的补充检测方法.目前针对降压类中成药及调节血压类保健食品中非法添加药物检测的国家标准有国家食品药品监督管理局批准的药品补充检验方法2009032、2014008[13-14]，其中涉及阿替洛尔、盐酸可乐定、氢氯噻嗪、卡托普利、硝苯地平等化学药品的筛查和验证.针对降糖类中成药及调节血糖类保健食品中非法添加药物检测的国家标准有国家食品药品监督管理局批准的药品补充检验方法2009029、2011008、2013001[15-17]，其中涉及甲苯磺丁脲、格列本脲、瑞格列奈、盐酸吡格列酮、盐酸二甲双胍等化学药品的筛查和验证.针对降血脂类的保健食品中非法添加药物检测的国家标准食药监办许2010[114号][18]，利用液相色谱-质谱联用法检测洛伐他汀、辛伐他汀、烟酸.

以上补充检验方法中，多是利用TLC作为初步的筛查方法，HPLC进行定性分析和定量测定，对于疑似阳性样品再使用LC-MS做进一步验证.具体检测化学药物成分及其色谱分析条件总结于表4.

表4 国家批准补充检验方法涉及的非法添加化学药物及其分析条件

2.2 研究成果

2.2.1 薄层色谱法

TLC法被用于非法添加物的初步筛查，操作简单、成本较低，在国家食品药品监督管理局药品检验补充方法中常作为第一法.近些年来，很少有学者单纯使用TLC对降糖、降压等中成药及保健食品中非法添加的化学药物进行分析.早期研究中，施亚琴等[19]建立了快速筛查中成药及保健食品中添加5种磺酰脲类化学降糖药的TLC方法，利用该方法对16种18个批次的市售降糖中成药及保健食品进行筛查，检出有3种4个批次的降糖中成药及保健食品中分别添加有格列本脲和格列吡嗪.张宏莲等[20]建立了降糖中药及保健品非法添加双胍类成分(二甲双胍、苯乙双胍)的薄层色谱检测方法，利用该方法对6种中药降糖药进行检测，检出3种保健品中非法添加了双胍类成分.

2.2.2 高效液相色谱法

常用检测分析手段中，HPLC法简便、快速，具有较高的分辨能力，使用二极管阵列检测器检测，对于鉴定非法添加的化学药品具有较高的准确度[21].

尚士博等[22]建立了高效液相色谱-紫外(HPLC-UV)检测具有调节血糖功能袋泡茶中4种非法添加化学药物含量的分析方法，并采集了市场上7种该类保健品，有一种检测出含有格列吡嗪.李荣等[23]利用二极管阵列高效液相色谱(HPLC-DAD)法，在国家药品补充检验方法涉及13种法定降糖类化学药物的基础上，新增3种易添加降糖类化学药物，实现了16种降糖类化学药物的同时测定.黎隽等[24]对国家食品药品监督管理总局颁布的降糖类中成药和保健食品HPLC法进行了改进，建立了测定降糖类中成药中13种非法添加成分的HPLC方法，使用简单易制取的流动相，分析时间大幅度缩短，节约了检测成本、提高了检测效率.刘敏敏等[25]选择12种调脂类化学药物作为目标物，采用亚3 μm填料核壳色谱柱，建立了高通量的二极管阵列超高效液相色谱(UPLC-DAD)快速分析方法用于测定降血脂类中成药及保健食品中的非法添加成分.利用该方法对抽检的30批降血脂类中成药或保健食品进行检测，其中2批检岀含有洛伐他汀、去羟基洛伐他汀、洛伐他汀羟酸钠.

2.2.3 液相色谱-质谱联用法

LC-MS法在非法添加的研究中应用得越来越普遍，具有分辨率高、专属性强的优势，而且分析需要的样品量少、分析速度快、结果可靠，是目前检测非法添加药物的主要确证方法.

陈林等[26]基于亚3 μm色谱柱，建立了降压类中成药及保健食品中21种非法添加化学药物的HPLC快速检测方法及LC-MS确证方法.孟丽等[27]建立了同时测定降糖类中成药中9种非法添加化学药物的HPLC方法，并采用LC-MS法对可疑成分进行确认.利用建立的方法对养阴降糖片、降糖宁、消糖灵片进行检测，检出降糖宁中非法添加了格列本脲.覃娟等[28]建立了同时检测保健食品中非法添加的13种化学降糖药物的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)分析方法，并用于实际检测，结果从11种降血糖保健食品样品中检测出有5种含非法添加化学药物，且均为复合添加.2种样品添加二甲双胍，5种样品添加苯乙双胍，2种样品添加罗格列酮，1种样品添加甲苯磺丁脲，1种样品添加吡格列酮，5种样品添加格列本脲.吴俊辉等[29]采用LC-MS/MS检测中药保健品中的非法添加物质，建立了同时测定某种“纯天然药食产品”中非法添加4种降糖药的方法.郑文燕等[30]建立了同时测定减肥类、降糖类中成药以及保健品中14种非法添加药物含量的LC-MS/MS方法.严华等[31]建立了超高效液相色谱-高分辨质谱法(UPLC-MS/MS)用来对不同剂型降糖产品中14种降血糖类药物进行检测的分析方法.黄柳倩等[32]建立了LC-MS/MS法对易添加至辅助降血糖、辅助降血脂、辅助降血压类保健食品中的45种化学药品进行同时测定，在一定程度上扩大了对违法添加化学药品的打击面.并采用该法对300批辅助降血糖、辅助降血脂、辅助降血压类保健食品进行了测定，共检出3批阳性样品，检出物分别是苯乙双胍、格列本脲、氢氯噻嗪和氨氯地平.

王琤帅等[33]利用液相色谱串联四极杆飞行时间质谱(LC-QTOF/MS)技术，建立了对降压类中成药及保健品中非法添加18种化学药物的定性检测方法，采用该方法对本地市场上销售的12种降压类中成药和保健品进行快速筛查，有一批检测到添加了利血平.姜春来等[34]利用LC-QTOF/MS法建立了快速、准确的方法用来测定降糖类中成药及保健食品中14种非法添加药物.利用该方法对20种降糖类中成药和保健品进行了快速筛查，共筛查出5份阳性样品，其中2份检出盐酸二甲双胍、1份检出盐酸苯乙双胍、1份检出格列本脲、1份检出格列本脲和格列美脲.韩智等[35]采用超高效液相色谱-静电场轨道肼高分辨质谱建立了保健食品中73种非法添加成分的高通量定性筛查和定量分析方法，拓宽了数据的可利用性，提高了检测效率.

根据以上报道，对检测分析方法研究较多的非法添加降血压成分有阿替洛尔、盐酸可乐定、氢氯噻嗪、卡托普利、哌唑嗪、利血平、硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、非洛地平、吲达帕胺等.非法添加降血脂及降血糖成分有苯扎贝特、阿托伐他汀钙、吉非贝齐、洛伐他汀、辛伐他汀、非诺贝特、二甲双胍、苯乙双胍、阿卡波糖、吡格列酮、格列吡嗪、瑞格列奈、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列喹酮等.调节“三高症”中成药及保健食品中非法添加药物成分及其检测方法如表5所列.

表5 已发布研究成果涉及的非法添加化学药物及其分析条件

续表5

3 结论与展望

高血压、高血糖、高血脂三者之间关系密切，治疗“三高症”的药物之间也会存在协同作用，有些不法分子为了逃避监管，还会跨适应症违法添加化学药物，所添加的药物种类也逐年增多，然而目前国家批准的补充检验方法所检测的化合物种类较少，检测技术也不便于基层药品监督检验机构在现场监管抽查时快速应用.因此需要建立能同时实现调节三高类中成药及保健食品中多种违法添加药物成分的高通量快筛方法，同时加强中成药及保健食品中非法添加化学药物检测分析方法的基础研究，不断充实违法添加药物的检测范围，提高日常检测水平，将对打击不法行为、加强市场监管及保障人民群众健康起到积极作用.