大面积严重烧伤患者休克期应用亚胺培南药代动力学研究

覃凤均， 陈 忠， 卞 婧， 王 成

北京积水潭医院 1.烧伤科；2.药剂科，北京 100035

大面积严重烧伤后机体由于体液及细胞免疫功能紊乱，皮肤屏障功能的破坏，加上创面温度和湿度较适宜，细菌很容易侵袭至深层组织导致创面感染，进而发展成全身性严重感染，所以，合理使用抗生素是预防和治疗烧伤感染不可缺少的重要组成部分［1］。由于大面积严重烧伤患者早期产生巨大的病理生理改变，包括有效循环血量减少，血浆蛋白浓度降低，使药物在烧伤患者体内的药代动力学发生明显改变，而且严重烧伤后大量静脉补液抗休克治疗也会严重影响体内的药代动力学变化，导致烧伤后早期合理使用抗生素变得比较困难。因此，针对严重烧伤患者病理、生理改变的情况，抗生素的用法、用量可能需要相应的调整，这就需要应用药代动力学的方法指导临床用药［2-4］。亚胺培南是一种广谱、高效的β-内酰胺类抗生素，作为单一药物应用，对多种细菌感染，需氧和厌氧菌的混合感染，以及对多种抗生素耐药的细菌感染均有良好的效果，具有广谱的抗菌活性和最小的交叉耐药性，在临床广泛用于危重烧伤的治疗［1］。而目前国内外对于亚胺培南休克期应用于严重烧伤患者后的药代动力学变化，尤其是在水泡液中的变化，报道较少见。本研究通过检测大面积严重烧伤患者休克期应用亚胺培南后血液及水泡液中的药物浓度，对其药代动力学进行研究，为临床合理用药提供参考依据。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2016年6月至2020年9月北京积水潭医院收治的32例烧伤面积≥50%的烧伤患者为研究对象。其中，男性24例，女性8例；年龄20～59岁，平均（34.5±8.6）岁；体质量48～80 kg，平均（67.3±12.5）kg；烧伤总面积50%～80%，平均烧伤面积（57.8%±19.6%）；Ⅲ度面积20%～70%，平均（35.6%±15.4%）。所有患者均在伤后48 h内收入院，入院时患者的肝、肾功能基本正常，既往无亚胺培南用药史。本研究经医院伦理委员会批准。患者及家属均知情同意。

1.2 给药方案 患者入院后创面给予显露，外涂磺胺嘧啶银粉剂，水泡予以保留。以国内晶胶混合补液公式抗休克治疗，并根据患者的心率、血压、尿量、精神状态及其他监测指标调整输液速度。入院后2 h内开始用输液泵静脉滴注亚胺培南 （Imipenem，美国默沙东公司生产）1 g（溶于100 ml生理盐水中），30 min匀速滴完，每8小时输注1次。

1.3 样本采集及检测 首次滴注抗生素前和首次滴注完抗生素后0 h、0.5 h、1.0 h、2.0 h、3.0 h、4.0 h、6.0 h、8.0 h、12.0 h、24.0 h、36.0 h及48.0 h，分别采集静脉血2 ml及水泡液1 ml。静脉血和水泡液样本经离心，吸取上清液后，置-70℃冷藏，保存。测定前解冻。采用高效液相色谱法测定血浆和水泡液中所选时相点的药物浓度［5-6］。

1.4 不良反应监测 主要监测患者的肾、肝功能损害情况。用药前及采样结束后分别取血行血常规、肝功能、肾功能检查。

1.5 统计学方法 采用中国数理药理学会编制的3P97实用药代动力学程序自动拟合计算药代动力学参数及处理药物浓度数据，最终结果以均数±标准差（±s）表示，作R2及AIC分析，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血液及水泡液中亚胺培南的浓度变化 大面积烧伤患者血液中亚胺培南的药物浓度在用药结束后即刻就达高峰，平均血药峰浓度为（31.30±5.44）mg／L，平均血药谷浓度为（0.67±0.38）mg／L。在用药结束后即刻就可在水泡液中检测到亚胺培南的药物浓度，且在用药结束后0.5 h达高峰，平均药物峰浓度为（26.95±5.03）mg／L，平均药物谷浓度为（4.06±1.86）mg／L。在消除相中，同一时相点水泡液中的药物浓度，均接近或大于血液中的药物浓度。见表1。

表1 大面积烧伤患者用药结束后血液及水泡液中的亚胺培南药物浓度（±s，浓度／mg·L-1）

表1 大面积烧伤患者用药结束后血液及水泡液中的亚胺培南药物浓度（±s，浓度／mg·L-1）

样品用药结束后时间0 h 0.5 h 1.0 h 2.0 h 3.0 h 4.0 h血液 31.30±5.44 23.27±3.71 18.18±3.12 11.34±3.19 5.45±2.78 3.01±1.79水泡液 17.13±5.64 26.95±5.03 16.99±4.38 14.11±4.47 12.07±4.67 10.17±4.33样品用药结束后时间6.0 h 8.0 h 12.0 h 24.0 h 36.0 h 48.0 h血液 1.26±1.14 0.67±0.38 3.24±1.85 0.74±0.40 3.36±1.88 0.79±0.44水泡液 6.20±3.82 4.06±1.86 10.29±4.39 4.24±1.84 10.43±4.32 4.35±1.79

2.2 血液及水泡液中亚胺培南的药代动力学参数 经计算机处理，药物浓度-时间数据以二房室模型拟合为最佳（权重为1／C2）。烧伤患者静脉滴注亚胺培南后，血液中的消除相半衰期（t1／2β）为0.84～2.16 h，水泡液的t1／2β为2.57～4.03 h；与血液中比较，水泡液中的t1／2β明显延长，曲线下面积明显增加，而总清除率明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 大面积烧伤患者应用亚胺培南后血液及水泡液的药代动力学参数比较（±s）

表2 大面积烧伤患者应用亚胺培南后血液及水泡液的药代动力学参数比较（±s）

注：α为药物在体内分布的表观一级速度常数，β为药物消除的表观一级速度常数，t1／2α为分布相半衰期

样品 α／h β／h t1／2α／h t1／2β／h 表观分布容积／L 曲线下面积／mg·h-1·L-1 总清除率／L·h-1血液 2.46±0.91 0.46±0.23 0.38±0.11 1.48±0.35 24.98±6.07 76.66±16.17 14.60±3.19水泡液 2.44±0.93 0.36±0.18 0.41±0.12 3.33±0.41 25.58±4.12 95.38±16.64 10.06±2.90 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 不良反应 32例大面积烧伤患者用药前的天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、肌酐水 平 分 别 为（35.4±7.3）U／L、（41.3±12.1）U／L、（80.2±16.4）μmol／L，用药后分别为（39.7±8.4）U／L、（38.6±7.1）U／L、（86.5±16.2）μmol／L，3项指标用药前后比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

大面积烧伤患者由于机械屏障的丧失及全身免疫功能低下，非常容易发生全身性感染，进而发生脓毒性休克，导致烧伤患者死亡，而烧伤全身性感染仍是烧伤患者死亡的最主要原因之一［1］。因此，预防和治疗烧伤感染，仍是治疗大面积严重烧伤患者最主要的工作之一。根据北京积水潭医院烧伤科，特别是烧伤重症监护室和国内其他单位烧伤病房细菌监测结果显示，在烧伤早期，G-杆菌仍然占主导地位［7-9］。大面积严重烧伤后应该早期（伤后3～7 d内）行切、削痂植皮修复创面，才能够尽量减少创面侵袭性感染的概率。但在休克期（伤后48 h内），患者血液动力学不稳定，尚不适宜做大的切、削痂植皮手术，以免加重患者休克的发生，从而影响后期救治及恢复。因此，在还未进行手术重建皮肤机械屏障前，建立抗菌素屏障来防治全身性感染具有非常重要的意义。大面积严重烧伤后48 h内，在炎性因子的作用下，患者全身血管的通透性明显增加，血液中大量的液体会渗入到组织间隙，并可在真皮与表皮之间形成大量的水泡。而早期所应用的抗菌素，包括亚胺培南，也均可渗透至组织间隙及水泡液中，能够起到防治创面感染及全身性感染的作用［10-13］。

本研究结果显示，大面积烧伤患者静脉滴注亚胺培南结束后即刻血液中的药物浓度就达到高峰，同时可在水泡液中检测到药物浓度，滴注结束后0.5 h水泡液中的药物浓度达到高峰，血液中浓度越高，水泡液中的浓度也越高。但本研究中血液中的平均药代动力学参数与健康志愿者的参数［14］有明显差异，本研究结果中大面积烧伤患者滴注1.0 g亚胺培南后，血药峰浓度为（31.30±5.44）mg／L，半衰期为（1.48±0.35）h，而健康成年人滴注1.0 g亚胺培南后的血药峰浓度为（40.23±3.27）mg／L，半衰期为（1.06±0.24）h［14］。这说明与健康成年人比较，大面积烧伤患者早期应用亚胺培南后，血药峰浓度较低，半衰期较长，与相关研究报道［11］的烧伤患者应用亚胺培南后血药峰浓度较健康成年人增高有所差异。可能的原因是大面积烧伤患者休克期（伤后48 h内），全身毛细血管通透性增加，血液中大量液体也包括药物渗出至组织间隙，并经创面丢失。同时，本研究入选的患者均为伤后48 h内入院的患者，入院后均得到及时及大量的液体复苏，并未发生有效血容量减少的情况，24 h补液量往往＞10 000 ml，如此大量的循环容量的改变，加之早期往往都会应用利尿剂利尿，从而加快其从肾的排泄。由于无健康成年人水泡液中的药物浓度数据，无法将大面积烧伤患者水泡液中的药物浓度与健康成年人相比，还需未来进一步研究。

本研究结果显示，大面积烧伤患者休克期应用亚胺培南后，水泡液中的消除相半衰期比血液中的明显延长，可能的原因是：亚胺培南主要通过肾代谢，自然降解较慢，而水泡液则是相对独立的空间。严重烧伤患者休克期应用亚胺培南后，药物渗入到水泡液中，无法通过肾代谢，逐渐形成潴留，从而导致清除减少、t1／2β延长。另外，在消除相中，同一时相水泡液中的药物浓度，均接近或大于血液中的药物浓度，说明药物在创面中可保持较长时间的有效浓度。这提示大面积严重烧伤患者休克期应用亚胺培南后，在水泡液中可长时间保持较高浓度，在创面形成一道有效的抗菌素屏障，有利于防治烧伤创面感染及全身性感染。

本研究结果还显示，不同大面积烧伤患者血液中及水泡液的药物浓度及药代动力学参数均有较大差异。比如，血液及水泡液的血药峰浓度最高分别为42.57 mg／L及37.48 mg／L，而 最 低 仅 分 别 为24.38 mg／L及20.47 mg／L；血 液 及 水 泡 液 的t1／2β最 高 分 别为2.16 h及4.03 h，而 最 低 仅 为0.84 h及2.57 h。这与临床情况复杂多变，不同患者补液速度、输注蛋白及血浆的量不同、脏器功能不同程度改变和个体差异等因素均有关，从用药安全性及有效性的角度考虑，对大面积烧伤患者，有必要监测药物在体内的浓度，且在充分补充液体的基础上实施抗感染治疗。

本研究还发现，患者用药前后肝、肾功能无明显变化，说明大面积烧伤患者短期应用亚胺培南无明显影响，一方面是用药时间太短，还不能完全说明问题，长时间应用有无肝、肾功能损害需要进一步观察；另一方面，本研究中的患者伤前均是各脏器功能良好的中青年，机体代偿能力较好，在老年及儿童严重烧伤患者中应用后的情况如何还需要进一步观察及研究。

综上所述，大面积严重烧伤患者休克期应用亚胺培南后血液中的半衰期明显延长，但峰、谷浓度较正常人偏低，不同患者血液中及水泡液的药物浓度及药代动力学参数均有较大差异，临床应该尽量利用药物浓度监测，并结合大面积烧伤患者的特殊性及亚胺培南自身特点进行个体化治疗。另外，大面积严重烧伤患者休克期应用亚胺培南后，在水泡液中可长时间保持较高浓度，在创面形成一道有效的抗菌素屏障，有利于防治烧伤创面感染及全身性感染。