WHO和部分国家基本药物遴选与退出标准对我国的启示

颜建周 丁瑞琳 邵 蓉

中国药科大学药品监管科学研究院 国家药品监督管理局药品监管创新与评价重点实验室 江苏南京 211198

基本药物目录(National List Of Essential Medicines, NLEM)是世界卫生组织(WHO)为解决发展中国家医疗卫生资源短缺而制定[1]，对指导发展中国家遴选医保目录品种、确定临床优先选用药品、提高药品可及性和供应保障水平等工作具有重要价值。

随着全球科技创新水平不断提升，大量创新药品及剂型不断涌现，上市药品数量急剧增加，患者需求逐渐从最基本的“可获得”向更多维度扩展，医师的临床用药决策愈发困难，急需NLEM发挥指导临床合理用药的重要作用。因此，世界各国在WHO的引领下纷纷开始探索更贴近本国实际、更符合基本药物功能定位的遴选标准。

从2009年基本药物制度正式实施时的“防治必需、安全有效、价格合理、使用方便、中西药并重、基本保障、临床首选”[2]，到2018年《国务院办公厅关于完善国家基本药物制度的意见》(国办法〔2018〕88号)提出的“以满足疾病防治基本用药需求为导向，根据我国疾病谱和用药特点，充分考虑现阶段基本国情和保障能力”[3]，我国的基本药物遴选标准在探索中逐渐优化，但仍存在不够客观和合理、可操作性不强、未突出基本药物临床适用性等问题[4]，还需进一步完善。因此，本文梳理并对比分析WHO与部分国家的基本药物遴选标准，试图通过借鉴其经验为我国基本药物遴选标准的优化提供思路与参考。

1 遴选标准

本研究对WHO和国外公开的基本药物遴选标准进行梳理，探究其遴选标准的建立过程，发现WHO基本药物遴选标准明确且被国际广泛认可与推广使用，部分国家如泰国、印度、巴西、肯尼亚、阿富汗等所处地域、疾病谱、经济与卫生发展水平、基本药物制度背景等方面与我国具有一定相似之处，其基本药物遴选标准各具特色，对完善我国基本药物遴选标准具有一定借鉴意义。

1.1 遴选标准的维度

以WHO、泰国、印度、巴西、南非、肯尼亚、阿富汗的基本药物遴选标准作为研究对象，对比其遴选维度的共性与不同。由表1可见，WHO示范目录采用了包括安全性、有效性、经济性、依从性、疾病特征、质量和必要性等维度在内的多维度遴选标准，其余国家在上述维度的基础上结合本国国情进行了适当增删。

表1 WHO和部分国家的基本药物遴选维度对比

1.2 遴选标准的内容

1.2.1 WHO

2019年7月9日，WHO发布了最新一版示范目录(第21版)。[10]示范目录是WHO用于指导实施基本药物制度的国家遴选基本药物的重要依据，为此WHO制定了明确的遴选标准，并建议各国在制定本国基本药物遴选标准时以其为参考。标准共7条内容，详见表2。[11]

表2 WHO基本药物遴选标准的具体内容

经过长期探索，WHO在经济性维度中将原比较单一药品成本更改为在同一治疗组内品种之间比较整个治疗过程的总成本和成本效益，并强调不会单纯因为成本因素拒绝药品纳入示范目录。

此外，WHO还对儿童基本药物设置了特殊性规则。一般成人用药申请成为基本药物需提供充足的有效性和安全性证据，但考虑到全球儿童用药数据普遍较少，WHO认为如果药品被国家药品监督管理部门批准用于特定年龄段的患儿，那么该批准信息可作为药品的有效性、安全性证据。[13]

1.2.2 肯尼亚

肯尼亚遴选基本药物的重要标准和手段之一是参考借鉴国内外药品目录和处方集，如WHO示范目录(包括成人和儿童)、《肯雅塔国立医院处方集》(肯雅塔国立医院为肯尼亚最古老、高级、权威的公立医院[14])和其他发达国家处方集(如《英国国家处方集》)等。在开始正式审查前，肯尼亚遴选委员会收集药品在上述参考目录中的比对资料，如现行NLEM与最新版WHO示范目录的品种对比信息、相关品种在本国和其他发达国家处方集的收载情况、指南中相关专家对抗菌药物的AWaRe(1)AWaRe工具是在世卫组织基本药物清单框架下开发的，目的是遏制日益严重的耐药性问题，促进更安全和更有效地使用抗生素。这一工具将抗生素分为“可广泛使用”、“谨慎使用”和“保留使用”三类，并规定了哪些抗生素可用于处理最常见和最严重的感染，哪些抗生素应在医疗系统中随时可以使用，哪些抗生素必须谨慎使用或保存并仅作为最后手段使用。(Access, Watch and Reserve)分级建议等。[15]

肯尼亚于1981年制定了第1版NLEM，迄今为止对其进行了5次修订，最新颁布的2019年版NLEM除列举遴选常规标准外，还附上了本次遴选的特别考量因素(表3)。

表3 肯尼亚基本药物遴选标准

总体而言，肯尼亚的基本药物遴选标准比较完整，且根据本国国情设置了特别考量因素，如药品在当地的生产供应水平。但因没有具体阐明各维度的具体评价指标和依据，缺乏对标准的细化与深入探讨，尚未充分运用临床试验和真实世界数据等证据，故在实践操作层面上仍以参考借鉴国内外相关目录和处方集为主。但该国推崇以疾病特征、治疗路径为导向的遴选方式，广泛参考国内外处方集，试图利用临床治疗经验弥补了循证方法的缺失，一定程度上也能够发挥基本药物指导临床用药的作用。

1.2.3 印度

印度于1996年制定第一版NLEM，经过3次修订后，其现行有效的是2015年版，最新版NLEM仍在征求相关利益主体的意见，还未颁布实施。[16]2015版印度NLEM综合借鉴了WHO遴选标准中医疗技术水平、供应能力、安全性、有效性等因素，形成基本药物遴选的8大维度(表4)，分别制定了门诊和住院的NLEM。

与肯尼亚相似，印度的基本药物遴选标准也以WHO标准为蓝本，并根据本国国情适当增加了新内容。但印度对各维度进行了非常详细和具有操作性的细化解释，并增加了示例以帮助相关主体理解，故其操作性和合理性更佳。

1.2.4 巴西

2002—2011年，巴西共颁布了5版NLEM，在该时期内，其主要通过参考借鉴WHO的标准和示范目录形成本国的基本药物遴选标准，故其标准内容和目录品种与WHO标准和示范目录相似度较高。[8]

2012年，巴西基本药物管理机构与体制发生重大变革，国家卫生技术评估委员会(Conitec)取代了原NLEM制定机构Comare，使基本药物技术评审和行政决策主体合二为一。在Conitec的主导下，巴西的NLEM遴选标准发生巨大变化，不仅允许目录内药品数量大幅度增多，还引入了卫生技术评估(Health Technology Assessment，HTA)等多维度的综合评价方式(表5)。

表5 巴西基本药物遴选标准变化[18]

HTA等科学评估方法的引入使巴西突破了以参考借鉴为主的基本遴选，逐步开始应用一些本土证据进行决策，通过整合构建遴选维度的框架，使评审人员能更科学、规范地评价，遴选出更多符合临床需求的好药，满足人民合理用药的需求。[9]

1.2.5 泰国

1981年，泰国制定了第一版NLEM，其遴选标准仅包括安全性、有效性和成本等基本维度。[19]2004年，结合本国医疗保障情况(基本药物全额保障)，泰国以引导临床合理用药、提高卫生费用使用效率为目的，提出泰国的NLEM应是基于最佳药物决策的“理想的目录”(optimal list)。在该理念引导下，泰国增加了以真实世界数据为基础的效益(effectiveness)维度，并试图开发相关决策工具，将ISafE系统和基本药物消费指数(Essential medicine cost index，EMCI)嵌入遴选标准，前者从药品的信息、疗效、安全、易用等四个维度对候选药品进行评价，后者以前者为基础并综合考虑药品的治疗费用，由此建立了用于比较药品疗效的评分表，形成了一整套客观、科学和可操作性的标准。[20]

2008年，为提高公共健康保险(Public Health Insurance)(2)包括财政部下的国家公务员医疗保障计划(CSMBS)、劳动部下的社会保障计划(SSS)和国家健康保障办公室的全民保障计划三大计划，支付范围覆盖所有的基本药物。的基金利用率，泰国基本药物遴选标准新增成本效益(cost-effectiveness)维度。2010年，泰国NLEM遴选委员会下设的卫生经济工作小组(Health Economic Working Group, HEWG)提出的经济学评价框架开始应用(图1)。在该框架下，泰国的基本药物遴选分为三个主要环节：首先，由评审专家评估药物成本、安全性和临床有效性；其次，如果NLEM小组委员会认为有必要，由HEWG根据疾病负担、家庭经济负担以及社会因素等对基本药物遴选的申请进行优先性排序；最后，根据申请的优先级别高低，分别委托非营利机构，如泰国卫生干预和技术评估项目中心(Health Intervention and Technology Assessment Program，HITAP)和其他盈利组织(包括制药公司)进行药品的成本效益研究。[21]

图1 泰国基本药物遴选标准变化历程

泰国是少数实行全民医保的中低收入国家之一，NLEM是该国医保报销的重要参考。为了实现医保基金的支付价值，泰国尤其关注基本药物遴选的科学性和合理性，除借鉴WHO示范目录和遴选标准外，还自主开发了一套颇具特色的遴选工具和流程，对相关证据进行分析、总结，以支持最优的基本药物遴选决策。

1.3 不同国家遴选标准对比分析

上述四国的基本药物遴选标准各具特点，是各个国家根据自身的经济与卫生技术发展程度、药物政策的实施情况而探索出的宝贵经验，对比分析各模式特点有助于找准我国基本药物遴选标准完善的定位(表6)。

表6 四个国家基本药物遴选标准特点分析

2 退出标准

随着人们对疾病认识的不断深入，对药品安全和有效的理解也发生改变，经过多年的临床应用后，部分基本药物逐渐无法满足新背景下患者、医生对基本药物的需求，不再适合继续存在于NLEM中。研究显示，在拥有NLEM的137个国家中，有136个国家曾经对目录内基本药物进行撤市、停用和删除[22]，但其中仅有以我国和印度为代表的少数国家形成了固定的NLEM退出标准。

我国与印度的NLEM退出标准较为相似，均重点关注药品的市场准入资格、安全性问题、同类药品的比较优势，但我国对于抗菌药因耐药性而出现的疗效降低和药品适应症在本土的影响变化没有特别规定(表7)。

表7 中印NLEM退出标准对比

3 启示

3.1 基本药物遴选应以疾病特征为导向，合理利用治疗指南和处方集

疾病特征是WHO及许多国家在遴选和调出基本药物时考虑的重要维度，具体内容包括疾病在该国家(地区)的流行病学特征、疾病负担、政策上的优先程度等。因各国针对疾病的基础研究水平有一定差异，部分国家能够直接针对不同品种开展或利用已有的疾病研究数据和材料，而肯尼亚等国家则因缺乏相关数据和证据，在遴选基本药物时主要通过参考国内外的处方集、治疗指南等证据的方法间接了解药品所对应的疾病特征，以此提升遴选品种的临床价值。可以看出，疾病特征是基本药物遴选标准的核心内容，只有围绕疾病遴选出的基本药物才能反映临床需求，体现临床价值。

3.2 合理参考、借鉴和优化应用WHO示范目录和其他国家的NLEM

从肯尼亚的经验可以发现，参考WHO及发达国家NLEM的遴选方法虽然可操作性较强，但由于流行病学和人种差异，国际组织或其他国家的目录可能并不适应本国需求，照搬WHO示范目录和他国NLEM可能制约本国遴选标准的深入探讨与发展。印度较好地平衡了借鉴与发展的关系，对示范目录进行细化并补充更多适应国家产业环境、卫生体制的内容。因此，在参考WHO示范目录和其他国家NLEM时，应合理把握借鉴方式，在学习他人做法的同时也应考虑本国的实际背景和需求。

3.3 利用科学的遴选方法与工具提高遴选标准的客观性和合理性

肯尼亚与印度因为缺乏循证遴选方法和工具而在基本药物遴选过程中面临着标准操作性不强、主观性较大等问题；而巴西、泰国等通过引入或创新先进评估技术和工具有效提高了标准的可操作性，进而提高其遴选决策的客观性和科学性。因此，基本药物的临床价值属性要求其遴选经过循证方法的检验，将科学的遴选方法和工具与遴选标准相结合能够提高标准的客观性和合理性。

4 建议

4.1 完善我国基本药物遴选标准，实现以疾病谱为导向的遴选

NLEM指导临床合理用药的功能定位要求基本药物必须与我国疾病谱紧密联系。目前，我国系统的疾病谱研究主要包括国家卫生健康委发布的报告(如《中国卫生健康统计年鉴》)和权威机构发布的专门领域的统计报告(如《中国心血管健康与疾病报告》)。常用指标主要是对疾病和死亡的描述性指标，如不同人群中的患病率、死亡率，与综合性疾病负担有关的指标较少，并且由于篇幅限制一般仅公布排名靠前的部分数据，不完整的数据对相关研究和药品的循证遴选存在一定的限制。另一方面，我国的基本药物遴选标准和流程中未明确如何从疾病谱出发遴选基本药物。

因此，建议我国短期内借鉴肯尼亚等国经验，在遴选基本药物时参考权威的疾病诊疗指南，提高NLEM与诊疗指南的契合程度。一方面对于指南中有但未纳入NLEM的临床需要的品种应及时通过遴选纳入；另一方面，对于指南中没有但存在于NLEM中的品种则需再次评估，若其符合基本药物的遴选标准则建议指南制定机构将其加入指南，若其不符合标准则及时将其从目录中调出。通过指南等循证证据来反映临床疾病的需求，实现以疾病谱为导向的遴选。长期来看，建议我国丰富疾病谱的研究内容，增加对疾病负担的关注程度，并且开设相关的数据平台供相关主体查看全面的疾病谱数据，为利用高质量证据开展以疾病谱为导向的基本药物遴选奠定基础。

4.2 基于国情对示范标准进行细化和发展，适当增加相关示例

我国目前公布的基本药物遴选标准较为宽泛，其执行中自由裁量空间和主观性较大。[23]建议我国参考WHO和部分国家的基本药物遴选标准，在对其深入研究的基础上进行针对性的借鉴。颁布专门的《国家基本药物遴选指南》，以本国国情为基础对各项遴选标准进行详细规定和解释说明，并适当列举相关案例支持相应标准，由此提高我国基本药物遴选标准的客观性、规范性和稳定性，更好地指导基本药物制药企业的药品研发、生产和流通活动，提高基本药物质量。

4.3 使遴选标准与决策方法、工具相结合，提高遴选的客观性、科学性

2019年，国家卫生健康委颁布《关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》(国卫药政函〔2019〕80号)，提出要将临床综合评价应用到基本药物调整中。[24]在此背景下，为了提升遴选标准的客观性和科学性，一方面我国应继续学习，引入国际先进遴选方法和决策工具，将其应用到临床综合评价体系建设中，另一方面需探索临床综合评价在遴选标准中的具体应用方式，设计出一套标准固定、过程客观、结果科学的基本药物遴选机制，以提高决策质量。

4.4 形成多维度、基于临床应用的NLEM退出标准

我国的基本药物遴选标准维度丰富，但退出标准却比较单薄，评价维度较为局限。如我国的基本药物退出标准仅关注市场准入资格、安全性、同类优势三方面情况，并未在退出标准中考虑基本药物的临床适用性的变化。

建议我国结合现有的药品上市后风险管理机制，通过药品上市后监测及时了解基本药物的临床使用情况，包括安全性、疗效、依从性、临床用量、患者经济负担情况等，建立与完善多维度的、基于临床应用的NLEM退出标准，及时调出不符合基本药物功能定位的品种，保持NLEM的先进性和在临床的适用性。

综上所述，WHO和部分国家的基本药物遴选标准存在共性但又各具特点，其标准的完善过程中既有经验也有教训。对各国基本药物遴选标准进行对比与总结发现，WHO的基本药物示范目录是各国基本药物遴选的重要参考内容，一些国家或直接参考借鉴示范目录，或对其细化发展，或引入HTA循证遴选，甚至创新循证工具辅助遴选。我国应深入剖析自身经济、卫生水平和基本药物制度现状，科学借鉴他国经验，完善我国基本药物遴选标准，帮助NLEM发挥指导临床合理用药的作用。

作者声明本文无实际或潜在的利益冲突。