口服补肾类中成药治疗绝经后骨质疏松症有效性与安全性的网状Meta分析

王 真，王从安，王永泉，李绪杰，周梓洋，张丽娟，李苗秀

口服补肾类中成药治疗绝经后骨质疏松症有效性与安全性的网状Meta分析

王 真1，王从安2*，王永泉3*，李绪杰1，周梓洋1，张丽娟1，李苗秀1

1. 山东中医药大学针灸推拿学院，山东 济南 250355 2. 山东第一医科大学附属颈肩腰腿痛医院，山东 济南 250000 3. 山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014

采用网状Meta分析方法评价不同补肾类中成药治疗绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）的有效性及安全性。运用计算机检索Web of Science、Cochrane Library、Embase、PubMed、维普（VIP）、万方（Wanfang）、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM），搜寻有关补肾类中成药治疗PMOP的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），检索时间为建库至2021年11月，对符合质量标准的研究采用Stata16.0和Review Manager 5.4软件进行分析。共检索出3246篇文献，最终纳入41个RCTs，包括13种干预措施和3699例患者。网状Meta分析结果表明，在改善有效性方面，中成药和常规化学药联用均优于常规化学药或其他中成药单独应用或二者联用，中成药单用的安全性更好。①在提高总有效率方面，最好的前3种治疗方案为仙灵骨葆胶囊＋常规化学药（conventional western medicine，CWM）、右归丸＋CWM、鹿角壮骨胶囊＋CWM；②在降低视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）方面，最好的前3种治疗方案为鹿角壮骨胶囊＋CWM、加味二仙颗粒＋CWM、仙灵骨葆胶囊＋CWM；③在提高腰椎骨密度方面，最好的前3种治疗方案为骨疏康胶囊＋CWM、右归丸＋CWM、鹿角壮骨胶囊＋CWM；④在提高股骨颈骨密度方面，最好的前3种治疗方案为骨疏康胶囊＋CWM、鹿角壮骨胶囊＋CWM、知柏地黄丸＋CWM；⑤在降低血清骨钙素方面，最好的前3种治疗方案为仙灵骨葆＋CWM、左归丸＋CWM、青娥丸＋CWM；⑥在不良反应发生率方面，最安全的前3种治疗方案为仙灵骨葆胶囊、仙灵骨葆胶囊＋CWM、鹿角壮骨胶囊＋CWM。补肾类中成药联合CWM在治疗PMOP有效性方面均优于二者单独应用，每种中成药都有其独特的优势，但以具有续筋接骨功效的中成药效果更佳。在安全性方面，中成药联用或不联用CWM均优于CWM，仙灵骨葆胶囊可能是最安全的治疗方案。受纳入研究质量的限制，所得结论仍待进一步验证。

绝经后骨质疏松症；中成药；补肾；续筋接骨；网状Meta分析；左归丸；知柏地黄丸；右归丸；仙灵骨葆胶囊；青娥丸；鹿角壮骨胶囊；六味地黄丸；加味二仙颗粒；骨舒康胶囊

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是绝经后女性常见的骨性疾病之一，临床多表现为腰背或全身疼痛、脊柱变形，严重时可并发骨质疏松性骨折[1-2]。随着人口老龄化的不断激增，PMOP患病率逐年上升，给个人和社会医疗保障体系带来沉重负担[3-4]。临床上常用化学药物治疗，主要包括钙类、双膦酸盐类、雌激素和甲状旁腺素类似物，以上药物疗效尚可，但不良反应较多，诸如胃肠道不适、心律失常和皮肤病变，患者常难耐受[5-6]。因此，寻求疗效显著、作用稳定且安全的治疗方法是必要的。

近年来，在治疗PMOP方面，中成药的优势逐渐体现出来，具有多靶点的整体调节、疗效显著而持久、方便服用和副作用小等优点，特别是与化学药联合应用能产生协同作用，得到越来越多患者的认可[7]。PMOP属于中医“骨痿”“骨枯”等范畴，病变在骨，其本在肾，正如《素问·六节脏象论》曰：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也，其华在发，其充在骨”，说明PMOP与肾虚密切相关。已有多个传统Meta分析证明[8-11]补肾类中成药治疗POMP确有优势，但多为单种中成药与化学药或安慰剂的比较，无法对多种治疗方案进行比较。因此，本研究采用网状Meta分析方法，通过比较治疗PMOP常用的补肾类中成药之间的临床疗效并进行排序，探讨中成药与常规化学药的协同效果，研究各种治疗方案在各结局指标中的作用优势，为临床治疗PMOP提供一些思路和循证医学支持。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 公开发表的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种限中、英文。

1.1.2 研究对象 依据国内或国际权威组织制订的标准，明确确诊为PMOP患者，其年龄、种族、性别不限。

1.1.3 干预措施 试验组：口服补肾类中成药（该成药明确具有补肾功效）联用或不联用（conventional western medicine，CWM）；对照组：CWM或中成药（与试验组不同）或二者联用。为了减少异质性，同种干预措施的剂型需保持一致。

1.1.4 结局指标 ①总有效率；②视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）；③腰椎骨密度（bone mineral density，BMD）；④股骨颈骨BMD；⑤血清骨钙素（bone gla protein，BGP）；⑥不良反应发生率。

疗效判断标准：显效为BMD增加，骨痛症状消失；有效为BMD有所增加，骨痛症状改善明显；无效为BMD及骨痛症状无改善。

总有效率＝(显效例数＋有效例数)/总例数

1.2 排除标准

①非RCT实验；②中英文发表重复的文献；③干预措施不符；④未提及本研究涉及的结局指标；⑤诊断标准无参考或自拟；⑥数据不全或有错误；⑦合并严重并发症。

1.3 检索策略

计算机检索Cochrane Library、Web of Science、Embase、PubMed、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）和万方（Wanfang）数据库，并手工查询《中国药典》2020年版、《国家基本药物目录》、药品说明书等，筛选临床常用的口服补肾类中成药。中文检索词包括绝经后骨质疏松、绝经后骨质疏松症、围绝经期骨质疏松、中成药、丸、散、胶囊、片、颗粒、口服液和纳入的中成药名称，英文检索词包括纳入中成药的英文名称、PMOP、perimenopausal osteoporosis、postmenopausal osteoporosis、oral liquid、pill、capsule、chinese patent medicine等。检索策略以主题词与自由词结合的方式，检索时限从建库至2021年11月1日。

1.4 质量评价

使用Cochrane Reviewers Handbook 6.1.0对最终纳入文献进行风险偏倚评价，由2名评价员独立完成并交叉核对。

1.5 文献筛选与资料提取

按照筛选标准由2名研究者独立操作，提取资料后互相核对，如有问题，可通过第3方决定。采用Endnote软件对文献进行查重初筛，而后阅读文献标题和摘要进行复筛，将不符合纳入标准的文献删除，然后进一步阅读全文，决定是否纳入。如文献资料不全时，可与原始研究的作者取得联系，以获得详细数据。将所提取的文献资料输入Excel表备用，主要包括纳入文献的作者、见刊时间、样本量、绝经年限和年龄、干预措施、疗程、结局指标等内容。

1.6 统计学分析

所有结局指标的数据分析根据异质性采用随机或固定效应模型，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）作为效应量，连续性变量采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应量，并计算95%可信区间（credibility interval，CI）；采用RevMan 5.4进行传统Meta分析，根据森林图中的检验和2检验评估研究间的异质性。当2＜50%时，表示各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若2≥50%，采用随机效应模型，当使用敏感性分析和亚组分析不能降低异质性时，则放弃对效应值的合并，只做一般的描述性分析。采用Stata16.0软件进行网状Meta分析，通过使用network组命令将数据预处理，绘制各指标证据网络图，将各指标疗效进行排序得到曲线下面积（surface under the cumulative ran-king，SUCRA），并将概率排序绘制成图。证据网络图中圆点面积越大说明该干预措施的患者人数越多，两干预措施间连线的粗细代表纳入研究的数量[12-13]。用百分数表示SUCRA，百分比越大说明干预措施越有效，当为0时则表明该干预措施完全无效[14-15]。当出现闭合环时，采用节点劈裂法进行不一致检验和收敛性检验。当结局指标研究数量＞10时，需要绘制“比较-校正”漏斗图来确定是否有小样本效应存在的可能。文献质量评价采用Review Manager 5.4软件。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索得到3246篇文献，层层筛选后最终纳入41篇[16-56]，其中2篇[31-32]为3臂试验，其余39篇均为双臂试验，筛选流程图见图1。共纳入3699例患者，均符合PMOP的诊断，其中试验组1817例，对照组1882例，涉及9种中成药，包括左归丸、知柏地黄丸、右归丸、仙灵骨葆胶囊、青娥丸、鹿角壮骨胶囊、六味地黄丸、加味二仙颗粒、骨舒康胶囊；共涉及13种干预措施，包括CWM、中成药单用、中成药＋CWM。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究基本特征

Table 1 Basic characteristics of included studies

纳入研究平均年龄/岁n/例绝经年限/年干预措施疗程结局指标TCTCTCTC 康庆等[16]202061.2±6.160.9±5.7757510.5±2.310.3±2.4ZGW＋CWMCWM6个月①②③⑥ 龚艳琳[17]2020 53.12±3.8852.46±3.7440405.51±1.365.66±1.37ZGW＋CWMCWM6个月①③④ 魏圣青[18]201753.8±2.955.2±3.876765.9±3.15.7±2.5ZGW＋CWMCWM3个月①③④⑤⑥ 韩玉芬[19]201961.2±5.960.4±5.35151——ZGW＋CWMCWM6个月①③④ 刘玉林等[20]201958.7±3.559.3 ±3.340405.5±1.05.6±0.9ZGW＋CWMCWM6个月①③④⑤ 冯继敏等[21]202150.5±1.755.5±3.540407.9±2.66.0±2.8ZBDH＋CWMCWM6个月②③④⑤ 白金丽等[22]201458.5±5.156.7±5.570705.4±3.25.0±2.7ZBDH＋CWMCWM3个月①②③ 曹俊青等[23]201867.25±7.4168.11±8.11323211.83±7.5112.13±7.68YGW＋CWMCWM1年①② 宋良玉等[24]201560.11±12.2058.79±14.4744448.75±7.509.25±7.75YGW＋CWMCWM1个月③④⑤ 周建鸿[25]202066.79±8.1666.72±8.24636312.29±2.0713.12±2.15XLGB＋CWMCWM6个月②③④⑤ 刘美芳等[26]202173.50±12.2573.00±12.163434——XLGBCWM1个月①③④⑥ 陈鑫等[27]201556.45±5.3354.86±5.1930305.84±4.435.66±4.28XLGB＋CWMCWM6个月①③④ 王旭凯等[28]200955～6555～6558632～112～11XLGBGSK6个月①③④ 李红[29]2015 62.36±3.1862.65±3.4530308.28±4.588.32±4.75XLGB＋CWMCWM1年③④⑥ 李勇泉[30]202062.2±2.361.8±2.551519.9±1.49.8±1.6XLGB＋CWMCWM6个月①④⑤⑥ 吴中琴[31]201051.2±3.255.1±2.938376.3±1.16.7±2.0XLGB＋CWMXLGB1个月① 56.3±3.5336.5±2.3CWM 徐敏等[32]200950～6850～6852528.2±3.28.2±3.2XLGB＋CWMXLGB6个月②③⑥ 50～68528.2±3.2CWM 陈焰等[33]201663.3±6.262.5±6.8303063.3±6.210.5±5.2XLGB＋CWMCWM3个月①⑤⑥ 倪观娥[34]201465.1±7.966.3±5.8454565.1±7.914.8±4.5XLGB＋CWMXLGB2个月①③④ 李转芳等[35]202045～7045～70505045～702～10QEW＋CWMCWM6个月②③④ 卞庆来等[36]201857.96±4.4157.25±5.13242457.96±4.418.62±4.89QEW＋CWMCWM6个月①②③④⑥ 李萍等[37]201459.33±4.0558.08±3.67222259.33±4.05—QEW＋CWMCWM6个月①②⑤⑥ 马陈等[38]201756.4±3.556.7±3.1404056.4±3.5—QEW＋CWMCWM6个月③④⑥ 徐晓娟等[39]201358.5±3.358.2±3.3303058.5±3.3—QEW＋CWMCWM6个月③④⑥ 余海等[40]201667.27±4.8267.27±4.82313167.27±4.82—QEW＋CWMCWM6个月③④ 王欣燕等[41]202058.3±3.558.4±3.6404058.3±3.5—QEW＋CWMCWM1年③④ 赵光等[42]201256.18±5.2457.26±5.04484856.18±5.247.82±2.14QEW＋CWMCWM6个月③④⑤ 夏雪等[43]201646～6546～65202046～652～10QEW＋CWMCWM6个月②③④⑥ 杨通宇等[44]201660.9±7.361.5±5.9464660.9±7.313.4±6.7LJZG＋CWMCWM6个月①②③④ 任一等[45]201760.15±5.1259.92±5.38585860.15±5.1213.4±6.5LJZG＋CWMCWM6个月③④⑤⑥ 王雷等[46]202164.1±2.762.9±2.3303064.1±2.79.1±1.5LWDH＋CWMCWM6个月③④⑤ 于雪冰等[47]202064.09±3.2763.36±4.84454564.09±3.27—LWDH＋CWMCWM6个月③④⑤ 郭小双等[48]201849～8349～83303049～831～25LWDH＋CWMCWM6个月①② 陈思圆等[49]201863.6±3.465.2±2.8434363.6±3.48.5±2.4LWDH＋CWMCWM1年①②③④⑤⑥ 王玺等[50]2018——6868——LWDH＋CWMCWM3个月①②⑥ 关俭等[51]200956.5 ±5.256.9±6.2303056.5 ±5.2—LWDHCWM6个月①③④ 王久清等[52]201861.2±2.660.4±2.4404061.2±2.68.9±1.5LWDH＋CWMCWM6个月⑤ 吴峰等[53]201471.5±3.773.5±3.3494971.5±3.7—JWEX＋CWMXLGB＋CWM18个月①②③④⑤⑥ 侯蕾等[54]201962.3±8.461.1±8.7474762.3±8.4—JWEX＋CWMCWM6个月①②③④⑤⑥ 周雪红等[55]202062.53±1.4262.12±1.05575762.53±1.428.09±1.21GSK＋CWMCWM6个月①②③④⑤⑥ 侍方等[56]202054.30±6.1055.50±6.90707054.30±6.1010.5±5.2GSK＋CWMCWM6个月①②③④⑥

ZGW-左归丸 ZBDH-知柏地黄丸 YGW-右归丸 XLGB-仙灵骨葆胶囊 QEW-青娥丸 LJZG-鹿角壮骨胶囊 LWDH-六味地黄丸 JWEX-加味二仙颗粒 GSK-骨疏康胶囊 CWM-常规化学药，下同；T-试验组 C-对照组 — -未提及 ①总有效率 ②VAS ③腰椎BMD ④股骨颈BMD ⑤BGP ⑥不良反应发生率

ZGW-Zuogui Pill ZBDH-Zhibai Dihuang Pill YGW-Yougui Pill XLGB-Xianling Gubao Capsule QEW-Qinge Pill LJZG-Lujiao Zhuanggu Capsule LWDH-Liuwei Dihuang Pill JWEX-Jiawei Erxian Granules GSK-Gushukang Capsule CWM-conventional western medicine, same as below T-treatment group C-control group — -not mentioned ①total effective rate ②visual analogue scale ③lumbar BMD ④femoral neck BMD ⑤bone gla protein ⑥adverse reaction rate

2.2 文献质量评价

纳入的41项RCT全部为中文文献，对照组和试验组的一般资料具有可比较性。17项研究报道了随机序列产生的具体方案，16项[16,19,21,23,26,29,32,35-36,42,45,47,49-50,53-54]采用随机数字表法，1项[56]采用信封法进行随机分配，评为低风险；2项[25,33]根据治疗方案不同、1项[55]按照就诊顺序进行随机分配，评为高风险；其余21项仅提到随机。所有研究均未提及盲法实施。41项研究均未告知分配隐藏。41项研究均报道了本研究所取的结局指标，研究并未发现有数据造假或不完整、报道不全和提前停止试验的现象，评为低风险。所有研究均未提及其他偏倚。结果见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

2.3 总有效率

2.3.1 证据网络 25项[16-20,22-23,26-28,30-31,33-34,36-37,44,48-51,53-56]研究报道了总有效率，有1篇[31]为3臂研究，其余为双臂研究，涉及13种治疗方法，证据网络总体以常规西药为中心，可知其包含2个闭合环，见图3。

图3 总有效率的证据网络

2.3.2 传统Meta分析 根据网络证据图可知，直接比较中大多数为中成药联合CWM与CWM之间的比较，此外还存在仙灵骨葆胶囊＋CWM与仙灵骨葆胶囊、仙灵骨葆胶囊与骨疏康胶囊、仙灵骨葆胶囊与CWM、六味地黄丸与CWM以及仙灵骨葆胶囊＋CWM与加味二仙颗粒＋CWM之间的直接比较。传统Meta分析共涉及9种中成药，各研究间异质性均小于50%，故采用固定效应模型进行分析。分析结果显示，除加味二仙颗粒＋CWM与CWM比较差异无明显统计学意义外，其余中成药联合CWM与CWM相比，能明显提高总有效率，差异有统计学意义。仙灵骨葆胶囊与骨疏康胶囊、仙灵骨葆胶囊＋CWM与加味二仙颗粒＋CWM、仙灵骨葆胶囊与CWM以及六味地黄丸与CWM的比较均无统计学意义。

2.3.3 网状Meta分析结果 25项研究报道了总有效率，涉及13种干预措施，共形成91个两两比较。不一致性检验及节点劈裂法结果显示一致性良好，研究间无异质性出现（＞0.05）。网状Meta分析结果显示，与CWM [OR＝1.77，95% CI (1.08，2.46)]相比，仙灵骨葆胶囊＋CWM在提高总有效率方面的干预效果更好，差异有统计学意义（＜0.05），其余干预措施相比较差异无统计学差异（＞0.05），见表2。

2.4 VAS评分

2.4.1 证据网络 18项[16,21-23,25,32,35-37,43-44,48-50,53-56]研究报告道VAS评分，有1篇[32]为3臂研究，其余为双臂研究，涉及11种治疗方法，证据网络总体以CWM为中心，可知其包含1个闭合环，见图4。

2.4.2 传统Meta分析 根据网络证据图可知，直接比较中大多数为中成药联合CWM与CWM之间的比较，此外还存在仙灵骨葆胶囊与CWM以及仙灵骨葆胶囊＋CWM与仙灵骨葆胶囊的直接比较，由于各比较间具有高的异质性，使用敏感性分析和亚组分析不能降低异质性，因此放弃效应值的合并，只做一般的描述性分析。所有中成药联合CWM与CWM相比，均能降低VAS评分，差异有统计学意义。仙灵骨葆胶囊与CWM以及仙灵骨葆胶囊＋CWM与仙灵骨葆胶囊之间的比较有统计学意义。

表2 总有效率的网状Meta分析

Table 2 Mesh Meta-analysis of total effective rate

干预措施0R (95% CI)XLGB＋CWMYGW＋CWMLJZG＋CWMJWEX＋CWMLWDH＋CWMZGW＋CWMGSK＋CWMZBDH＋CWMQEW＋CWMLWDHXLGBGSKCWM XLGB＋CWM0 YGW＋CWM−0.00（−1.77, 1.76）0 LJZG＋CWM0.15（−1.26, 1.55）0.15（−1.88, 2.18）0 JWEX＋CWM0.18（−0.86, 1.23）0.19（−1.82, 2.19）0.04（−1.65, 1.73）0 LWDH＋CWM0.25（−0.83, 1.33）0.25（−1.57, 2.07）0.10（−1.37, 1.58）0.06（−1.37, 1.50）0 ZGW＋CWM0.33（−0.53, 1.19）0.33（−1.37, 2.04）0.18（−1.14, 1.51）0.15（−1.13, 1.43）0.08（−0.89, 1.06）0 GSK＋CWM0.44（−0.69, 1.57）0.44（−1.41, 2.30）0.29（−1.22, 1.81）0.26（−1.21, 1.73）0.19（−1.02, 1.41）0.11（−0.92, 1.14）0 ZBDH＋CWM0.59（−0.70, 1.87）0.59（−1.36, 2.54）0.44（−1.19, 2.07）0.41（−1.19, 2.00）0.34（−1.02, 1.70）0.26（−0.94, 1.46）0.15（−1.26, 1.55）0 QEW＋CWM0.68（−0.68, 2.05）0.69（−1.32, 2.69）0.54（−1.16, 2.23）0.50（−1.16, 2.16）0.44（−1.00, 1.87）0.35（−0.93, 1.64）0.24（−1.23, 1.72）0.09（−1.50, 1.69）0 LWDH0.98（−0.33, 2.30）0.99（−0.99, 2.96）0.84（−0.82, 2.49）0.80（−0.82, 2.42）0.74（−0.66, 2.13）0.65（−0.58, 1.88）0.54（−0.89, 1.97）0.39（−1.16, 1.95）0.30（−1.32, 1.92）0 XLGB1.31（0.40, 2.23）1.31（−0.55, 3.18）1.17（−0.36, 2.69）1.13（−0.22, 2.48）1.06（−0.16, 2.29）0.98（−0.06, 2.02）0.87（−0.40, 2.14）0.72（−0.69, 2.14）0.63（−0.86, 2.11）0.33（−1.11, 1.77）0 GSK1.97（0.27, 3.67）1.97（−0.38, 4.32）1.82（−0.27, 3.91）1.79（−0.19, 3.76）1.72（−0.17, 3.61）1.64（−0.14, 3.41）1.53（−0.39, 3.45）1.38（−0.63, 3.39）1.29（−0.78, 3.35）0.99（−1.05, 3.02）0.66（−0.78, 2.09）0 CWM1.77（1.08, 2.46）1.77（0.14, 3.40）1.62（0.40, 2.84）1.58（0.41, 2.75）1.52（0.69, 2.35）1.44（0.92, 1.95）1.33（0.43, 2.22）1.18（0.10, 2.26）1.08（−0.09, 2.26）0.78（−0.33, 1.90）0.46（−0.45, 1.36）−0.20（−1.90, 1.50）0

字体加粗代表差异具有统计学意义，表3～7同

Bold fonts represent statistically significant differences, same as tables 3—7

图4 VAS评分的证据网络

2.4.3 网状Meta分析 18项研究报道了VAS评分，涉及11种干预措施，共形成66个两两比较。不一致性检验及节点劈裂法结果显示一致性良好，研究间无异质性出现（＞0.05）。网状Meta分析结果显示：鹿角壮骨胶囊＋CWM [SMD＝−2.71，95% CI (−3.55，−1.87)]、加味二仙颗粒＋CWM [SMD＝−1.94，95% CI (−2.65，−1.23)]、仙灵骨葆胶囊＋CWM [SMD＝−1.80，95% CI (−2.45，−1.15)]、左归丸＋CWM [SMD＝−1.72，95% CI (−2.41，−1.03)]、骨疏康胶囊＋CWM [SMD＝−1.64，95% CI (−2.15，−1.12)]、青娥丸＋CWM [SMD＝−1.26，95% CI (−1.71，−0.81)]、知柏地黄丸＋CWM [SMD＝−0.99，95% CI (−1.52，−0.46)]、六味地黄丸＋CWM [SMD＝−0.92，95% CI (−1.40，−0.44)] 在降低VAS评分方面优于CWM，且差异具有统计学意义，其中鹿角壮骨胶囊＋CWM最为显著，见表3。

表3 VAS评分的网状Meta分析

Table 3 Mesh Meta-analysis of VAS

干预措施SMD (95% CI)LJZG＋CWMJWEX＋CWMXLGB＋CWMZGW＋CWMGSK＋CWMQEW＋CWMZBDH＋CWMLWDH＋CWMYGW＋CWMXLGBCWM LJZG＋CWM0 JWEX＋CWM−0.77（−1.86，0.32）0 XLGB＋CWM−0.91（−1.97，0.15）−0.14（−1.10，0.82）0 ZGW＋CWM−0.99（−2.07，0.09）−0.22（−1.20，0.76）−0.08（−1.03，0.87）0 GSK＋CWM−1.07（−2.06，−0.09）−0.30（−1.18，0.57）−0.16（−1.00，0.67）−0.08（−0.95，0.78）0 QEW＋CWM−1.45（−2.40，−0.50）−0.68（−1.51，0.16）−0.54（−1.33，0.25）−0.46（−1.28，0.36）−0.37（−1.06，0.32）0 ZBDH＋CWM−1.72（−2.71，−0.73）−0.95（−1.83，−0.06）−0.81（−1.64，0.03）−0.73（−1.59，0.14）−0.64（−1.38，0.10）−0.27（−0.96，0.43）0 LWDH＋CWM−1.79（−2.76，−0.83）−1.02（−1.88，−0.17）−0.88（−1.69，−0.08）−0.80（−1.64，0.03）−0.72（−1.43，−0.01）−0.35（−1.00，0.31）−0.08（−0.80，0.64）0 YGW＋CWM−2.37（−3.45，−1.29）−1.60（−2.59，−0.61）−1.46（−2.41，−0.51）−1.38（−2.35，−0.41）−1.30（−2.16，−0.43）−0.92（−1.74，−0.10）−0.65（−1.52，0.21）−0.58（−1.41，0.26）0 XLGB−2.80（−4.20，−1.39）−2.03（−3.36，−0.69）−1.89（−2.97，−0.80）−1.81（−3.13，−0.48）−1.72（−2.97，−0.47）−1.35（−2.57，−0.13）−1.08（−2.33，0.17）−1.00（−2.23，0.23）−0.43（−1.75，0.90）0 CWM−2.71（−3.55，−1.87）−1.94（−2.65，−1.23）−1.80（−2.45，−1.15）−1.72（−2.41，−1.03）−1.64（−2.15，−1.12）−1.26（−1.71，−0.81）−0.99（−1.52，−0.46）−0.92（−1.40，−0.44）−0.34（−1.03，0.35）0.09（−1.05，1.22）0

2.5 腰椎BMD

2.5.1 证据网络 33项[16-22,24-29,32,34-36,38-47,49,51,53-56]研究报道了腰椎BMD，有1篇[32]为3臂研究，其余为双臂研究，涉及13种治疗方法，证据网络总体以CWM为中心，可知其包含1个闭合环，见图5。

2.5.2 传统Meta分析 根据网络证据图可知，直接比较中大多数为中成药联合CWM与CWM之间的比较，此外还存在仙灵骨葆胶囊与CWM、仙灵骨葆胶囊＋CWM与仙灵骨葆胶囊、仙灵骨葆胶囊与骨疏康胶囊以及六味地黄丸与CWM的直接比较，由于各比较间具有高异质性，使用敏感性分析和亚组分析不能降低异质性，所以放弃效应值的合并，只做一般的描述性分析。除知柏地黄丸＋CWM与CWM比较无明显统计学意义外，其余中成药联合CWM与CWM相比，均能明显提高腰椎BMD水平，差异有统计学意义。六味地黄丸与CWM以及仙灵骨葆胶囊与骨疏康胶囊之间的比较差异无统计学意义。仙灵骨葆胶囊与CWM以及仙灵骨葆胶囊＋CWM与仙灵骨葆胶囊比较差异有统计学意义。

图5 腰椎BMD的证据网络

2.5.3 网状Meta分析 33项研究报道了腰椎BMD，涉及13种干预措施，共形成91个两两比较。不一致性检验及节点劈裂法结果显示一致性良好，研究间无异质性出现（＞0.05）。网状Meta分析结果显示：与CWM比较，骨疏康胶囊＋CWM [SMD＝0.13，95% CI (0.04，0.22)]、鹿角壮骨胶囊＋CWM [SMD＝0.12，95% CI (0.04，0.21)]、仙灵骨葆胶囊＋CWM [SMD＝0.12，95% CI (0.06，0.18)]、左归丸＋CWM [SMD＝0.10，95% CI (0.04，0.15)]、青娥丸＋CWM [SMD＝0.08，95% CI (0.04，0.13)] 在提高腰椎BMD方面效果更好，且差异具有统计学意义，其余干预措施相比较差异无统计学意义，见表4。

2.6 股骨颈BMD

2.6.1 证据网络 31项研究[17-21,24-30,34-36,38-47,49,51,53-56]报道了股骨颈BMD，均为双臂研究，涉及13种治疗方法，证据网络总体以CWM为中心，可知其包含2个闭合环，见图6。

2.6.2 传统Meta分析 根据网络证据图可知，直接比较中大多数为中成药联合CWM与CWM之间的比较，此外还存在仙灵骨葆胶囊与CWM、仙灵骨葆胶囊＋CWM与仙灵骨葆胶囊、仙灵骨葆胶囊与骨疏康胶囊、六味地黄丸与CWM以及仙灵骨葆胶囊＋CWM与加味二仙颗粒＋CWM的直接比较，由于各比较间具有高的异质性，使用敏感性分析和亚组分析不能降低异质性，所以放弃效应值的合并，只做一般的描述性分析。除左归丸＋CWM与CWM比较差异无统计学意义外，其余中成药联合CWM与CWM相比，均能明显提高股骨颈BMD水平，差异有统计学意义。六味地黄丸与CWM、仙灵骨葆胶囊与CWM、仙灵骨葆胶囊与骨疏康胶囊以及仙灵骨葆胶囊＋CWM与加味二仙颗粒＋CWM之间的比较差异无统计学意义。仙灵骨葆胶囊＋CWM与仙灵骨葆胶囊比较差异有统计学意义。

表4 腰椎BMD的网状Meta分析

Table 4 Mesh Meta-analysis of lumbar BMD

干预措施SMD (95% CI)GSK＋CWMYGW＋CWMLJZG＋CWMXLGB＋CWMZGW＋CWMQEW＋CWMLWDH＋CWMZBDH＋CWMJWEX＋CWMXLGBLWDHGSKCWM GSK＋CWM0 YGW＋CWM−0.01（−0.19，0.16）0 LJZG＋CWM0.00（−0.12，0.12）0.02（−0.15，0.19）0 XLGB＋CWM0.01（−0.10，0.12）0.02（−0.14，0.18）0.01（−0.10，0.11）0 ZGW＋CWM0.03（−0.08，0.13）0.04（−0.12，0.20）0.02（−0.08，0.12）0.02（−0.06，0.10）0 QEW＋CWM0.04（−0.05，0.14）0.06（−0.10，0.21）0.04（−0.05，0.14）0.03（−0.04，0.11）0.02（−0.05，0.09）0 LWDH＋CWM0.05（−0.07，0.16）0.06（−0.11，0.23）0.04（−0.07，0.16）0.04（−0.06，0.13）0.02（−0.07，0.11）0.00（−0.09，0.09）0 ZBDH＋CWM0.07（−0.05，0.19）0.09（−0.08，0.26）0.07（−0.05，0.19）0.06（−0.04，0.17）0.05（−0.05，0.15）0.03（−0.07，0.12）0.03（−0.09，0.14）0 JWEX＋CWM0.08（−0.04，0.20）0.09（−0.08，0.26）0.08（−0.04，0.19）0.07（−0.04，0.17）0.05（−0.05，0.15）0.03（−0.06，0.13）0.03（−0.08，0.15）0.01（−0.11，0.12）0 XLGB0.08（−0.03，0.19）0.09（−0.07，0.26）0.08（−0.03，0.19）0.07（−0.00，0.14）0.05（−0.04，0.14）0.04（−0.05，0.12）0.03（−0.07，0.14）0.01（−0.10，0.12）0.00（−0.11，0.11）0 LWDH0.09（−0.06，0.25）0.11（−0.09，0.30）0.09（−0.06，0.24）0.08（−0.06，0.22）0.07（−0.07，0.20）0.05（−0.09，0.18）0.05（−0.10，0.19）0.02（−0.13，0.17）0.01（−0.14，0.17）0.01（−0.13，0.16）0 GSK0.11（−0.07，0.29）0.12（−0.10，0.34）0.11（−0.07，0.29）0.10（−0.06，0.26）0.08（−0.09，0.25）0.07（−0.10，0.23）0.06（−0.11，0.24）0.04（−0.14，0.22）0.03（−0.15，0.21）0.03（−0.11，0.17）0.02（−0.19，0.22）0 CWM0.13（0.04，0.22）0.14（−0.01，0.29）0.12（0.04，0.21）0.12（0.06，0.18）0.10（0.04，0.15）0.08（0.04，0.13）0.08（0.00，0.16）0.05（−0.03，0.14）0.05（−0.04，0.13）0.05（−0.03，0.12）0.03（−0.09，0.16）0.02（−0.14，0.18）0

图6 股骨颈BMD的证据网络

2.6.3 网状Meta分析 31项研究报道了股骨颈BMD，涉及13种干预措施，共形成91个两两比较。不一致性检验及节点劈裂法结果显示一致性良好，研究间无异质性出现（＞0.05）。网状Meta分析结果显示：骨疏康胶囊＋CWM [SMD＝0.12，95% CI (0.04，0.19)]、鹿角壮骨胶囊＋CWM [SMD＝0.11，95% CI (0.04，0.18)]、知柏地黄丸＋CWM [SMD＝0.11，95% CI (0.02，0.20)]、左归丸＋CWM [SMD＝0.10，95% CI (0.05，0.15)]、仙灵骨葆胶囊＋CWM [SMD＝0.10，95% CI (0.05，0.14)]、六味地黄丸＋CWM [SMD＝0.08，95% CI (0.01，0.14)]、青娥丸＋CWM [SMD＝0.08，95% CI (0.04，0.11)]在提高股骨颈BMD方面优于CWM，且差异具有统计学意义，其余干预措施相比较无统计学差异，见表5。

表5 股骨颈BMD的网状Meta分析

Table 5 Mesh Meta-analysis of femoral neck BMD

干预措施SMD (95% CI)GSK＋CWMLJZG＋CWMZBDH＋CWMZGW＋CWMXLGB＋CWMYGW＋CWMLWDH＋CWMJWEX＋CWMQEW＋CWMLWDHXLGBGSKCWM GSK＋CWM0 LJZG＋CWM0.01（−0.09，0.11）0 ZBDH＋CWM0.01（−0.11，0.13）−0.00（−0.11，0.11）0 ZGW＋CWM0.01（−0.08，0.10）0.01（−0.08，0.09）0.01（−0.10，0.11）0 XLGB＋CWM0.02（−0.07，0.11）0.01（−0.07，0.09）0.01（−0.09，0.12）0.00（−0.07，0.07）0 YGW＋CWM0.04（−0.10，0.18）0.03（−0.11，0.17）0.03（−0.12，0.18）0.02（−0.11，0.15）0.02（−0.11，0.15）0 LWDH＋CWM0.04（−0.06，0.14）0.03（−0.06，0.12）0.03（−0.08，0.14）0.02（−0.06，0.11）0.02（−0.06，0.10）0.00（−0.13，0.14）0 JWEX＋CWM0.04（−0.06，0.14）0.03（−0.06，0.13）0.03（−0.08，0.15）0.03（−0.06，0.11）0.02（−0.05，0.09）0.00（−0.13，0.14）0.00（−0.09，0.10）0 QEW＋CWM0.04（−0.05，0.12）0.03（−0.04，0.11）0.03（−0.07，0.13）0.02（−0.04，0.09）0.02（−0.04，0.08）0.00（−0.12，0.12）0.00（−0.07，0.07）−0.00（−0.08，0.08）0 LWDH0.07（−0.07，0.20）0.06（−0.07，0.19）0.06（−0.09，0.21）0.05（−0.07，0.18）0.05（−0.07，0.17）0.03（−0.13，0.19）0.03（−0.10，0.16）0.03（−0.11，0.16）0.03（−0.09，0.15）0 XLGB0.09（−0.02，0.19）0.08（−0.02，0.18）0.08（−0.04，0.20）0.07（−0.02，0.16）0.07（−0.01，0.14）0.05（−0.09，0.19）0.05（−0.05，0.15）0.05（−0.05，0.14）0.05（−0.04，0.13）0.02（−0.12，0.15）0 GSK0.13（−0.03，0.28）0.12（−0.03，0.27）0.12（−0.04，0.28）0.11（−0.03，0.26）0.11（−0.03，0.24）0.09（−0.09，0.27）0.09（−0.06，0.24）0.09（−0.06，0.23）0.09（−0.05，0.23）0.06（−0.12，0.23）0.04（−0.07，0.15）0 CWM0.12（0.04，0.19）0.11（0.04，0.18）0.11（0.02，0.20）0.10（0.05，0.15）0.10（0.05，0.14）0.08（−0.04，0.20）0.08（0.01，0.14）0.08（0.00，0.15）0.08（0.04，0.11）0.05（−0.06，0.16）0.03（−0.05，0.11）−0.01（−0.14，0.13）0

2.7 血清BGP

2.7.1 证据网络 17项[18,20-21,24-25,30,33,37,42,45-47,49,52-55]研究报道了血清BGP，均为双臂研究，涉及10种治疗方法，证据网络总体以CWM为中心，可知无闭合环出现，见图7。

2.7.2 传统Meta分析 根据网络证据图可知，直接比较均为口服中成药联合CWM与单纯使用CWM之间的比较，由于各比较间具有高异质性，使用敏感性分析和亚组分析不能降低异质性，所以放弃效应值的合并，只做一般的描述性分析。除右归丸＋CWM与CWM以及青娥丸＋CWM与CWM的比较差异无明显统计学意义外，其余中成药联合CWM与CWM相比，均能明显降低血清BGP水平，差异有统计学意义。

图7 血清BGP的证据网络

2.7.3 网状Meta分析 17项研究报道了血清BGP，涉及10种干预措施，共形成55个两两比较。因无闭合环产生，故不需要进行一致性检验。网状Meta分析结果显示：与CWM比较，仙灵骨葆胶囊＋CWM [SMD＝−3.29，95% CI (−4.16，−2.42)]、左归丸＋CWM [SMD＝−2.67，95% CI (−3.58，−1.76)]、六味地黄丸＋CWM [SMD＝−2.39，95% CI (−3.01，−1.76)]、知柏地黄丸＋CWM [SMD＝−2.28，95% CI (−3.58，−0.98)]、骨疏康＋CWM [SMD＝−1.54，95% CI (−2.75，−0.33)]、LJZG＋CWM [SMD＝−1.33，95% CI (−2.61，−0.05)]、加味二仙颗粒＋CWM [SMD＝−1.36，95% CI (−2.27，−0.45)] 在降低血清BGP水平方面效果更好；仙灵骨葆胶囊＋CWM优于骨疏康＋CWM [SMD＝−1.75，95% CI (−3.24，−0.26)]、鹿角壮骨胶囊＋CWM [SMD＝−1.96，95% CI (−3.51，−0.41)]、加味二仙颗粒＋CWM [SMD＝−1.93，95% CI (−3.19，−0.67)]；左归丸＋CWM优于加味二仙颗粒＋CWM [SMD＝−1.96，95% CI (−3.51，−0.41)]，以上差异均有统计学意义，其余干预措施相比较统计学无差异，见表6。

表6 血清BGP的网状Meta分析

Table 6 Mesh Meta-analysis of serum BGP

干预措施SMD (95% CI)XLGB＋CWMZGW＋CWMQEW＋CWMLWDH＋CWMZBDH＋CWMGSK＋CWMYGW＋CWMLJZG＋CWMJWEX＋CWMCWM XLGB＋CWM0 ZGW＋CWM−0.62（−1.88，0.64）0 QEW＋CWM−0.57（−3.44，2.30）0.05（−2.84，2.93）0 LWDH＋CWM−0.90（−1.98，0.17）−0.29（−1.39，0.82）−0.33（−3.14，2.47）0 ZBDH＋CWM−1.01（−2.57，0.55）−0.39（−1.98，1.19）−0.44（−3.47，2.59）−0.11（−1.54，1.33）0 GSK＋CWM−1.75（−3.24，−0.26）−1.13（−2.65，0.38）−1.18（−4.17，1.81）−0.85（−2.21，0.52）−0.74（−2.51，1.03）0 YGW＋CWM−1.90（−4.01，0.22）−1.28（−3.41，0.85）−1.33（−4.68，2.02）−1.00（−3.02，1.03）−0.89（−3.21，1.43）−0.15（−2.42，2.12）0 LJZG＋CWM−1.96（−3.51，−0.41）−1.34（−2.92，0.23）−1.39（−4.41，1.63）−1.06（−2.48，0.37）−0.95（−2.77，0.87）−0.21（−1.97，1.55）−0.06（−2.38，2.26）0 JWEX＋CWM−1.93（−3.19，−0.67）−1.31（−2.60，−0.03）−1.36（−4.24，1.52）−1.03（−2.13，0.08）−0.92（−2.50，0.66）−0.18（−1.69，1.33）−0.03（−2.16，2.10）0.03（−1.54，1.60）0 CWM−3.29（−4.16，−2.42）−2.67（−3.58，−1.76）−2.72（−5.46，0.02）−2.39（−3.01，−1.76）−2.28（−3.58，−0.98）−1.54（−2.75，−0.33）−1.39（−3.32，0.54）−1.33（−2.61，−0.05）−1.36（−2.27，−0.45）0

2.8 不良反应发生率

2.8.1 证据网络 18项[16,18,26,29-30,32-33,36-39,43,45,49-50,53-56]研究报道了不良反应发生率，有1篇[32]为3臂研究，其余为双臂研究，涉及9种治疗方法，证据网络总体以CWM为中心，可知其包含1个闭合环，见图8。

2.8.2 传统Meta分析 根据网络证据图可知，直接比较中大多数为中成药联合CWM与CWM之间的比较，此外还存在仙灵骨葆胶囊＋CWM与仙灵骨葆胶囊以及仙灵骨葆胶囊与CWM之间的直接比较。传统Meta分析共涉及7种中成药，各研究间异质性均小于50%，故采用固定效应模型进行分析。分析结果显示，除仙灵骨葆胶囊＋CWM与CWM比较差异有统计学意义外，其余中成药联合CWM与CWM相比，差异均无统计学意义。仙灵骨葆胶囊与CWM相比能明显降低不良反应发生率，差异有统计学意义。仙灵骨葆胶囊＋CWM与仙灵骨葆胶囊之间的比较差异无统计学意义。

图8 不良反应发生率的证据网络

2.8.3 网状Meta分析 18项研究报道了不良反应发生率，涉及9种干预措施，共形成45个两两比较。不一致性检验及节点劈裂法结果显示一致性良好，研究间无异质性出现（＞0.05）。网状Meta分析结果显示：与仙灵骨葆胶囊＋CWM [OR＝−0.58，95% CI (−2.00，0.83)]、青娥丸＋CWM [OR＝−0.91，95% CI (−2.47，0.64)]、骨疏康胶囊＋CWM [OR＝−0.98，95% CI (−2.58，0.63)]、加味二仙颗粒＋CWM [OR＝−1.00，95% CI (−2.70，0.71)]、左归丸＋CWM [OR＝−1.47，95% CI (−3.19，0.25)]、CWM [OR＝−1.46，95% CI (−2.79，−0.14)] 相比较，仙灵骨葆胶囊单用的不良反应发生率最低，安全性更好；与仙灵骨葆胶囊＋CWM [OR＝−0.88，95% CI (−1.72，−0.04)]、青娥丸＋CWM [OR＝−0.55，95% CI (−1.36，0.26)]、六味地黄丸＋CWM [OR＝−0.56，95% CI（−2.06，0.94）]、骨疏康＋CWM [OR＝−0.49，95% CI (−1.39，0.41)]、加味二仙颗粒＋CWM [OR＝−0.47，95% CI (−1.55，0.61)] 相比，CWM的不良反应发生率最高，以上差异均有统计学意义，见表7。

2.9 SUCRA值与排序结果

各结局指标的SUCRA值与排序结果见表8，SUCRA值越大提示干预措施越有效或越安全。

2.10 发表偏倚

采用Stata16.0对各结局指标进行小样本效应的检测，包括总有效率、VAS评分、BMD（腰椎/股骨颈）、血清BGP水平和不良反应发生率，并制作“比较−校正”漏斗图，见图9。结果显示，总有效率和不良反应发生率的漏斗图对称性较好，提示纳入研究的质量较高，发表偏倚可能性较小；其余结局指标的漏斗图对称性欠佳，提示可能存在一定的发表偏倚。

表7 不良反应发生率的网状Meta分析

Table 7 Mesh Meta-analysis of adverse reaction rate

干预措施OR (95% CI)XLGBXLGB＋CWMLJZG＋CWMQEW＋CWMLWDH＋CWMGSK＋CWMJWEX＋CWMZGW＋CWMCWM XLGB0 XLGB＋CWM−0.58（−2.00，0.83）0 LJZG＋CWM−0.73（−3.50，2.03）−0.15（−2.72，2.42）0 QEW＋CWM−0.91（−2.47，0.64）−0.33（−1.50，0.84）−0.18（−2.74，2.38）0 LWDH＋CWM−0.90（−2.90，1.10）−0.32（−2.03，1.40）−0.17（−3.02，2.69）0.01（−1.69，1.72）0 GSK＋CWM−0.98（−2.58，0.63）−0.39（−1.62，0.84）−0.24（−2.83，2.35）−0.06（−1.28，1.15）−0.08（−1.82，1.67）0 JWEX＋CWM−1.00（−2.70，0.71）−0.41（−1.78，0.96）−0.26（−2.92，2.40）−0.08（−1.44，1.27）−0.10（−1.94，1.75）−0.02（−1.42，1.39）0 ZGW＋CWM−1.47（−3.19，0.25）−0.89（−2.27，0.49）−0.74（−3.41，1.93）−0.56（−1.93，0.81）−0.57（−2.43，1.28）−0.50（−1.92，0.92）−0.48（−2.02，1.06）0 CWM−1.46（−2.79，−0.14）−0.88（−1.72，−0.04）−0.73（−3.16，1.70）−0.55（−1.36，0.26）−0.56（−2.06，0.94）−0.49（−1.39，0.41）−0.47（−1.55，0.61）0.01（−1.09，1.11）0

表8 网状Meta分析SUCRA值和排序

Table 8 SUCRA values and rank of mesh Meta-analysis

干预措施总有效率VAS评分腰椎BMD股骨颈BMD血清BGP不良反应发生率SUCRA排序SUCRA排序SUCRA排序SUCRA排序SUCRA排序SUCRA排序 ZGW＋CWM62.6 671.4 464.5 568.6 475.4 224.18 ZBDH＋CWM50.7 838.3 737.7 871.2 361.7 5 YGW＋CWM72.8 217.4 976.8 253.2 635.2 7 XLGB＋CWM79.2 175.0 375.1 467.6 591.7 168.12 QEW＋CWM46.5 950.5 653.3 650.8 969.6 351.44 LJZG＋CWM69.3 398.2 176.2 372.9 231.1 854.83 LWDH＋CWM66.9 535.1 853.1 752.7 765.8 450.75 JWEX＋CWM68.6 480.2 235.8 950.8 830.9 947.67 GSK＋CWM57.5 768.2 577.4 176.0 137.2 648.76 XLGB22.511 8.41033.21024.911 86.11 GSK 9.912 25.91114.312 LWDH35.610 31.91237.910 CWM 7.713 7.211 9.113 9.213 1.51018.59

2.11 敏感性分析

为了检验网状Meta分析的可靠性和稳定性，采用Stata16.0进行敏感性分析。首先，将疗程非6个月的13篇[18,22-24,26,29,31,33-34,41,49-50,53]文献剔除，然后将剔除前和剔除后的文献进行敏感性分析。其次，将文献质量评价为高风险的3篇[25,33,55]文献剔除，然后将剔除前和剔除后进行敏感性分析。最后，有5篇[16-17,20,36-37]文献在疗效判断时，在骨痛的基础上加入了中医证候积分的评定，为了保证一致性，将这5篇文献剔除，然后将剔除前和剔除后进行敏感性分析。结果表明，3次敏感性分析剔除前后的结果均差异不大，说明文献质量较好，此次网状Meta分析可靠且稳定。

3 讨论

中医学认为肾主骨生髓，正如《医经精义》记载：“髓者肾精所生，精足则髓充，髓充者则骨强”，《素问·逆调论篇》曰：“肾不生则髓不能满”，说明POMP的发生和发展与五脏中的“肾”密切相关。研究证实，肾脏与骨代谢二者之间存在共性，骨骼生长发育及骨代谢与肾脏合成25羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25-(OH)2D3]，增加肾小管对钙、磷的重吸收紧密相关[57-58]。而补肾类药物可通过调节下丘脑−垂体−性腺轴、肠钙-骨钙代谢和25-(OH)2D3合成等方法来防治POMP[59]。以往研究多为单一补肾类中成药的比较，而补肾类中成药种类繁多且剂型丰富，何种中成药效果最佳，直接比较证据不足，故最佳用药方案难以确定。本研究采用网状Meta分析方法比较不同补肾类中成药防治POMP的效果，将同种中成药的剂型保持一致并进行敏感性分析，保证了该研究的严谨性和可行性，同时对其有效性和安全性进行量化排序，为临床选择最佳方案提供循证医学依据。

本研究评价了9种常用的补肾类中成药，大致可以分为2种：一种为单纯补肾中成药，如六味地黄丸、右归丸、知柏地黄丸等；另一种在补肾中成药中添加了续筋接骨的药物，如仙灵骨葆胶囊、骨疏康胶囊、鹿角壮骨胶囊等。网状Meta分析表明，每种中成药都有其独特的优势，补肾类中成药联合CWM在治疗PMOP有效性方面均优于二者单独运用。在提高总有效率和降低血清BGP水平方面仙灵骨葆胶囊＋CWM可能是最佳治疗方案，在降低VAS评分方面鹿角壮骨胶囊＋CWM可能是最好的治疗方案，在提高腰椎和股骨颈BMD方面，骨疏康胶囊＋CWM可能是最佳治疗方案。本研究发现，具有续筋接骨功效的补肾类中成药在治疗PMOP有效性方面效果更好。通过对改善各项指标效果最佳的中成药进行研究发现，上述中成药在常规补肾的基础上加入了骨碎补、续断、补骨脂等具有续筋接骨作用的药物，以肾为本，以骨为标，可达到标本兼治之妙。研究证明，骨碎补可促进骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）的成骨分化，调节雌激素，改善骨小梁密度[60-61]。补骨脂可促进BMSCs向成骨细胞分化，而续断通过促进骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP-2）的表达、提高碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的活性以治疗PMOP[62-64]。疼痛为PMOP患者的典型症状，VAS评分作为疼痛指标，可反映PMOP患者的疼痛程度，鹿角壮骨胶囊改善该评分的效果最好，这可能与方中的川芎、黄芪有关。研究证明，川芎可通过调节神经递质如氨基酸递质谷氨酸（glutamic acid，Glu）的释放改善疼痛阈值，而黄芪能增加巨噬细胞的活性和外周血的抗体生成来达到镇痛的目的[65-66]。在安全性方面，中成药联用或不联用CWM均优于CWM，仙灵骨葆胶囊可能是最安全的治疗方法。

图9 各结局指标的比较-校正漏斗图

同时本研究也存在一些局限性：①研究文献质量优劣不均，41篇RCTs中，仅17篇提及了随机分配方法，所有研究均未提及盲法的使用情况，故可能存在实施偏倚；②由于纳入及排除标准相对严格，未能纳入有关二至丸、密骨片、金乌骨痛胶囊等中成药的RCTs，因此未对上述治疗方案进行统计分析；③纳入文献存在中医证型的差异，由于文献数量问题，未能进行亚组分析；③纳入研究的病程和样本量参差不齐，且仅有几篇文献提及随访流程；④由于文献质量问题，本研究未纳入英文文献，且均未公布前期试验方案，可能存在选择性报告而产生偏倚。

综上所述，具有续筋接骨作用的补肾类中成药治疗PMOP的效果更好，仙灵骨葆胶囊改善PMOP整体症状的效果最好，同时又为最安全的治疗方法，可作为首选药物。如患者以BMD缺乏和疼痛为主要症状时，可根据情况选择骨疏康胶囊和鹿角壮骨胶囊，上述药物应与CWM相配合应用，干预措施应根据患者的特点和病情进行定制，概率排序结果仅供临床医生参考。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Efficacy and safety of oral kidney-tonifying Chinese patent medicines in treatment of postmenopausal osteoporosis: A network Meta-analysis

WANG Zhen1, WANG Cong-an2, WANG Yong-quan3, LI Xu-jie1, ZHOU Zi-yang1, ZHANG Li-juan1, LI Miao-xiu1

1. School of Acupuncture and Massage, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. Neck, Shoulder, Waist and Leg Pain Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan 250000, China 3. Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China

To evaluate the efficacy and safety of different kidney-tonifying Chinese patent medicines in the treatment of postmenopausal osteoporosis (PMOP) by network Meta-analysis.Web of Science, Cochrane Library, Embase, PubMed, VIP, Wanfang, CNKI and Chinese Biomedical Literature Database (CBM) were searched by computer for randomized controlled trials (RCTs) on related kidney-tonifying Chinese patent medicines in the treatment of postmenopausal osteoporosis. The retrieval time was from the establishment of the database to November 2021. Studies that met the quality criteria were analyzed using Stata16.0 software and Review Manager 5.4.A total of 3246 articles were retrieved and finally 41 RCTs involving 13 interventions and 3699 patients were included. The results of network Meta-analysis showed that: In terms of improving effectiveness, the combination of Chinese patent medicine and conventional western medicine (CWM) was better than CWM or other Chinese patent medicine alone or the combination of both, and the safety of Chinese patent medicine alone was better. ①In terms of effective rate, the optimal first three interventions were Xianling Gubao Capsule (仙灵骨葆胶囊) + CWM, Yougui Pill (右归丸) + CWM, Lujiao Zhuanggu Capsule (鹿角壮骨胶囊) + CWM; ②In terms of reducing VAS score, the optimal first three interventions were Lujiao Zhuanggu Capsule + CWM, Jiawei Erxian Granule (加味二仙颗粒) + CWM, Xianling Gubao Capsule + CWM; ③In terms of improving lumbar bone density, the optimal first three interventions were Gushukang Capsule (骨疏康胶囊) ＋CWM, Yougui Pill + CWM, Lujiao Zhuanggu Capsule + CWM; ④In terms of improving the bone density of the femoral neck, the optimal first three interventions were Gushukang Capsule + CWM, Lujiao Zhuanggu Capsule + CWM, Zhibai Dihuang Pill (知柏地黄丸) + CWM; ⑤In terms of reducing serum osteocalcin, the optimal first three interventionss were Xianling Gubao + CWM, Zuogui Pill (左归丸) + CWM, Qing’e Pill (青娥丸) + CWM; ⑥In terms of adverse reaction incidence, the safest top three treatment methods were Xianling Gubao Capsule, Xianling Gubao Capsule + CWM, Lujiao Zhuanggu Capsule＋CWM.The combination of kidney-tonifying Chinese patent medicines and CWM is better than single use in the treatment of PMOP. Each Chinese patent medicine has its own unique advantages, but the Chinese patent medicine with the effect of reinforcing tendons and bones was more effective. In terms of safety, Chinese patent medicine combined with or without CWM is superior to CWM, and Xianling Gubao Capsule may be the safest treatment method. Limited by the quality of the included studies, the conclusions obtained still need to be further verified.

postmenopausal osteoporosis; Chinese patent medicine; kidney-tonifying; reinforcing tendons and bones; network Meta-analysis; Zuogui Pill; Zhibai Dihuang Pill; Yougui Pill; Xianling Gubao Capsule; Qing’e Pill; Lujiao Zhuanggu Capsule; Liuwei Dihuang Pill; Jiawei Erxian Granules; Gushukang Capsule

R285.4

A

0253 - 2670(2022)13 - 4084 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.022

2022-02-03

国家自然科学基金项目（82004495）；山东省自然科学基金项目（ZR2020QH318）

王 真（1996—），山东中医药大学2020级在读研究生。E-mail: 1163294641@qq.com

王从安，副主任医师，研究生导师。E-mail: 2544861615@qq.com

王永泉，主任医师，研究生导师。E-mail: 3053451770@qq.com

[责任编辑 潘明佳]