乳腺幼年性纤维腺瘤临床病理分析

魏胜男 苏雅洁 李文帅

乳腺纤维腺瘤是一种乳腺最常见的良性双相分化的肿瘤，起源于终末导管周围的小叶内间质内的纤维母细胞，腺体与间质之间协调有序，80%生长停滞，15%可逐渐消退，仅有5%～10%会出现快速生长[1]。当纤维腺瘤大于5 cm或重量超过500 g时，称为巨大纤维腺瘤（giant fibroadenoma，GF）[2-3]。幼年性纤维腺瘤（juvenile fibroadenoma，JF）是纤维腺瘤的一种罕见变异型，主要发生于青春期女性，其迅速增大的生物学行为特征极易引起患者的心理恐慌及临床误诊。本文回顾性收集了5例JF病例，并结合相关文献对其临床特点及组织病理学特点进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析北京市顺义区妇幼保健院2020年8月-2021年7月确诊为乳腺JF的5例病例的临床资料。纳入标准：均在本院进行过穿刺活检且手术均在本院进行；均经本院病理科诊断证实病理结果；临床资料完整，随诊可靠。排除标准：无法追踪明确术后病理结果；失访患者。5例患者均为青春期女性，年龄12～16岁，平均（13.2±1.6）岁；均以发现乳腺进行性增大肿块20 d～5个月就诊；无发热、皮肤红肿、乳头溢液、凹陷；3例JF患者均无疼痛，2例幼年性巨大纤维腺瘤（juvenile giant fibroadenoma，JGF）患者有疼痛，无明显触痛；3例JF患者及1例JGF患者为单侧单发肿物，乳腺外观无明显异常，1例JGF患者为双侧多发肿物，一侧乳腺外观明显变形，双侧乳腺不对称，表面皮肤出现静脉曲张，未见溃疡。5例患者中肿瘤最小者行麦默通微创旋切术，其余4例经粗针穿刺明确诊断后，均进行了完整的肿瘤切除术，随访至今均无复发。

1.2 方法

所有患者均经过彩色多普勒超声检查，超声诊断均由两名以上经验丰富的超声医师来完成。所有标本均进行巨检，均经10%中性福尔马林固定，取材，石蜡包埋切片、制片，苏木精-伊红（HE）染色，HE染色后，光镜下观察所有标本组织病理学特征，所有病例标本均由两名以上经验丰富的病理医师诊断。采用EnVison两步法对1例JGF标本进行免疫组织化学检测，选用的抗体有ER、PR、CK5/6、P63、CD34、Bcl-2、CD10、CD117、p53、Ki67，均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。

1.3 统计学处理

数据均采用SPSS 25.0统计学软件进行分析，计量资料以（±s）表示。

2 结果

2.1 超声检查

3例JF及1例JGF患者超声检查提示，一侧乳腺内可见一低回声结节，结节大小依次为1.4 cm×1.0 cm×1.0 cm，2.0 cm×0.9 cm×1.7 cm，3.1 cm×1.8 cm×2.4 cm，5.8 cm×3.1 cm×5.0 cm，边界尚清，形态不规则，结节内部及周边可见血流信号，BI-RADS 3级。1例JGF患者超声检查提示，左侧乳腺可见一低回声包块，大小17.5 cm×15 cm×4 cm，边界欠清，形态不规则，内部回声不均，累及皮肤，内部及周边可见血流信号，BI-RADS 4C级，见图1。左侧腋下可见多发偏心状淋巴结，最大 1.6 cm×0.5 cm，皮质厚约 0.26 cm。右乳头深方可见一低回声结节，大小 2.9 cm×1.8 cm×2.2 cm，边界尚清，形态欠规则，结节内部及周边可见较丰富血流信号，BI-RADS 4A级。右侧腋下未见明显肿大淋巴结。

图1 JGF左侧乳腺超声图

2.2 巨检

5例标本中，1例为麦默通微创旋切标本，其余皆为完整肿物切除标本。肿物切除标本均为边界清晰的结节，表面似有包膜、完整。2例单发型JF结节大小分别为 1.4 cm×1.0 cm×1.0 cm，3 cm×2 cm×2 cm，切面灰白灰黄，实性，质中。1例单发型JGF结节大小为 5.3 cm×4.5×3.5 cm，切面灰白，质中，较细腻，触之有少许黏液，局灶可见裂隙。1例JGF多发型结节大小分别为2.5 cm×2.1 cm×1.7 cm，13 cm×9.5 cm×6.5 cm，切面灰白灰粉、散在灰褐区，实性，质略韧，可见较多黏液，见图2。

图2 JGF肿物大体标本

2.3 组织病理学特征

5例标本组织病理学特点相似，低倍镜下，肿瘤边界清楚，腺体及间质均明显增生，管周型3例，混合型2例。3例JF腺体与间质分布较均匀，见图3。2例JGF部分区域腺体与间质比例失调，部分区域可见良性叶状肿瘤结构形成，间质细胞过度增生，并伴有轻度异型性，核分裂偶见（图4）；部分区域腺体与间质分布较均匀，高倍镜下，腺上皮显著增生，呈乳头状、微乳头状柱状细胞，或网格状增生，细胞伴有轻度异型性，胞浆丰富，细胞核重叠、核呈流水样排列，染色质凝缩；腺上皮亦可见呈实性增生，部分细胞可见明显细胞多形性及轻-中度非典型性，细胞多呈圆形、卵圆形细胞；间质细胞明显增多，细胞呈短梭形，核分裂少见，部分可见轻度细胞异型性（图5）。

图3 JF（HE染色×100）

图4 JGF病理1（HE染色×100）

图5 JGF病理2（HE染色×100）

2.4 免疫组化

本组5例病例中，1例JGF标本进行了免疫组化检测，肿瘤中腺上皮细胞ER、PR、CK5/6、P63均阳性，间质细胞CD34阳性，Ki-67＜5%，Bcl-2弱阳性，CD10局灶阳性，CD117阴性，p53野生型。

3 讨论

3.1 JF超声特点

青少年的乳腺病变较为罕见，且大多数为良性病变，JF是青少年女性最常见的良性病变，仅占所有乳腺纤维腺瘤的0.5%～4%；青春期雌、孕激素水平的升高可能是该年龄患JF的原因。然而，确切机制仍不清楚[3-6]。JGF生长迅速，可导致乳腺腺体变形、压力性坏死，表面皮肤出现静脉淤血，甚至溃疡形成[2]。本组报道的5例中，1例JGF临床表现为一侧乳腺外观严重变形，双侧乳腺不对称，表面皮肤出现静脉曲张，未见溃疡。乳腺超声检查被认为是青少年乳腺检查最为有效的辅助诊断方法，可以避免对发育中的乳腺造成不必要的辐射，多表现为边界清晰的低回声或等回声肿块，伴后方回声增强，彩色多普勒超声提示丰富血流信号[7]。本研究中，3例JF及1例JGF患者超声检查均表现为边界尚清的低回声包块，结节内部及周边可见血流信号，BI-RADS分级提示良性可能性大。1例JGF患者超声检查提示肿物边界欠清，形态不规则，内部回声不均，累及皮肤，内部及周边可见血流信号，BI-RADS分级提示恶性可能性大，这可能与肿物过大、迅速生长的生物学行为易主观上加重医师的判断有关。

3.2 病理特点

JF多发生于单侧乳腺，边界清楚，可有假包膜。组织病理学特征主要表现为间质细胞丰富和腺上皮增生，管周型多于管内型或混合型。腺体与间质通常分布均匀，细胞外基质通常由胶原组成，坏死及钙化均不易见；导管或小叶常发生旺炽性普通型增生，可呈网格状、乳头状、微乳头状，甚至实性结构，细胞核重叠、流水样排列，染色质凝缩；间质细胞呈双极梭形细胞，伴或不伴有轻度异型性，核分裂象罕见。极少数病例可以出现间质过生长，提示伴有叶状肿瘤结构形成[8]。本研究报道的3例JF均表现为腺体与间质同步增生，但腺体仍表现为典型的普通型增生的形态，间质细胞温和，无明显异型性，未见明确核分裂象，提示肿瘤生物学行为倾向良性病变。而2例JGF除了典型的JF镜下特点外，均伴有叶状结构的形成，部分区域腺体与间质增生比例失调，腺体出现了类似筛状增生的网格状增生，以及更多见于低级别导管原位癌的实性增生，间质细胞也出现了轻度异型性及核分裂象，提示肿瘤生长活跃，并可能伴有良性叶状肿瘤转化的趋势。

3.3 鉴别诊断

JF主要与下列疾病鉴别，（1）良性叶状肿瘤：多发生于35～55岁女性，复发及转移风险高；镜下以管内型生长方式多见，可见叶状结构，间质细胞过度增生是其主体病变，异型性不明显或伴有轻度异型性，核分裂少见；上皮下间质丰富也是其特征性表现，JF通常不出现[9-10]。（2）普通型纤维腺瘤：多见于青年女性，平均年龄越30岁，多＜3 cm；镜下以管内型生长方式为主，通常腺上皮细胞及间质细胞增生不明显，间质常见黏液样特化的间质。（3）青春期乳腺肥大：多发生于10～20岁女性，临床常出现性早熟现象，单侧乳腺弥漫性增大，无肿块形成，皮肤表面可见曲张静脉，亦可见破溃和感染；镜下导管增生，分支少，缺乏正常小叶结构，上皮可呈旺炽性增生伴轻度异型性，纤维及脂肪组织均过度增生[8]。（4）乳腺导管上皮非典型增生：病变＜2个导管，增生的腺上皮细胞呈单一性，可呈微乳头状、搭桥状，细胞核浆比轻度增大，有或无核深染，间质几乎无增生；免疫组化染色大部分腺上皮细胞CK5/6、34βE12表达缺失，肌上皮细胞P63、CD10、calponin阳性。（5）乳腺低-中级别导管原位癌：≥2个导管上皮细胞呈单一性增生，可呈筛状型、实性型、微乳头型，细胞核大小一致，染色质增粗，核仁不明显，核分裂象偶见，可见坏死；免疫组化染色腺上皮细胞CK5/6、34βE12全部阴性，肌上皮细胞P63、CD10、calponin表达。

3.4 治疗与预后

JF作为一种罕见的良性纤维腺瘤，其迅速生长的生物学行为却类似于恶性肿瘤。少数绝经前患者迅速增长的复发性纤维腺瘤可转化为叶状肿瘤。Alghamdi等[8]报道了一例局部伴有叶状结构的JGF，Soewoto等[10]学者近期也报道了一例复发性JGF向交界性叶状肿瘤转化的病例，手术切除肿物仍然是治疗JF的首选方案。本研究中，2例JGF镜下均伴有良性叶状肿瘤结构，提示肿瘤增生活跃，且肿瘤复发及恶变率提高，应积极手术治疗，并密切随访。肿瘤切除及后续乳房重建的原则包括保留正常的乳房实质，调整双侧乳腺皮肤和乳头乳晕复合体的对称定位，并通过切除异常增生的乳腺避免医源性失乳[11]。JF发病率低，其生物学特点易导致误诊，结合患者年龄、肿物大小、影像学检查及穿刺组织病理学诊断，制定合理的治疗方案，并加强术后随访，以改善患者的预后及生活质量[4，12-13]。