血清肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1、SCCAg、NSE、ProGRP 在不同病理分型肺癌诊断中的应用价值

肺癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤，2018年全球范围内1810万例新增癌症病例中，肺癌发病率和死亡率均排名第1。尽管现代诊断和治疗方式取得了进步，但早期患者症状较轻且临床表现不明显，多数患者发现时已进入晚期，5年生存率较低，死亡率较高。肺癌病理类型分为非小细胞肺癌(NSCLC)及小细胞肺癌(SCLC)，NSCLC占绝大多数约为85%，主要分为鳞癌（LSCC）和腺癌（LADC)。病理分型不同，治疗方法明显不同，肺癌的早期诊断和病理分型的确定是提高肺癌患者生存率、改善预后的关键。

血清肿瘤标志物为无创检查，在肺癌的诊断中具有一定的价值。癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCCAg)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)和胃泌素释放肽前体(ProGRP)作为原发性肺癌诊疗规范中推荐的血清肿瘤标志物，五种指标及联合检测模式在不同病理分型肺癌诊断中的临床价值研究较少且观点不一，如NSE和ProGRP在SCLC诊断效能方面，单项指标及不同联合检测模式对各种病理分型肺癌诊断的优化选择深度分析方面，有待进一步研究探讨。本研究通过分析这五种血清肿瘤标志物在不同病理分型肺癌诊断中的临床价值，评估肿瘤标志物与肺癌病理分型的关系，为临床检验提供试验依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至～2021年9月在我院确诊肺癌患者278例，男性194例，女性84例，年龄36～86（65.83±10.28）岁，其中SCLC 患者59 例；NSCLC 患者219 例（LADC137例和LSCC82例），以上病例均经过临床和病理组织学确诊。同期选择肺部良性疾病患者（BCD）102例（包括肺炎、肺结核及慢性阻塞性肺疾病等），男性71例，女性31例，年龄35～89（64.85±12.38）岁。以上所有研究对象均排除肾功能不全患者。本实验已通过蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会伦理审查。

1.2 标本采集

采集患者空腹静脉血3～5 mL，之后进行10 min离心处理，离心力1500 g，对血清进行分离，所有血清均无溶血、脂血。

我国最早的也是第一部以政府名义颁布的图书馆法规是《京师图书馆及各省图书馆通行章程》。宣统元年（1909年），京师图书馆（北京图书馆前身）奉旨筹建。宣统二年（1910年），清政府颁布《京师图书馆及各省图书馆通行章程》，在我国正式确立并普遍推广使用图书馆名称。

1.3 方法和仪器

各组研究对象在年龄及家族肺癌病史上无统计学差异（＞0.05），但在性别、吸烟史上有统计学差异（＜0.05），性别方面LSCC组男性占比93.9%，LADC组男性占比54.0%，SCLC组男性占比72.9%，LSCC组高于其他组；LSCC组患者吸烟史占比74.4%，高于其他组。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0和MedCalc软件进行分析。计数资料用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验，当数据条件不符合卡方检验的要求时，采用连续校正卡方检验；计量资料首先进行正态性检验及方差齐性检验，若符合正态分布及方差齐性，用均数±标准差表示，进行方差分析，否则用中位数（四分位间距）表示，进行Kruskal-Wallis 秩和检验。绘制受试者工作曲线（ROC），计算曲线下面积（AUC），以约登指数最大值确定最优截断值，分析CEA、CYFRA21-1、SCCAg、NSE、ProGRP 在不同病理分型肺癌诊断中的效能。以＜0.05为差异具有显著的统计学意义。

血清肿瘤标志物对肺癌的筛查、诊断、疗效监测及预后评估有着重要意义，近年来相关的研究发展迅速并在临床上广泛应用。

2 结果

2.1 研究对象一般资料

使用美国雅培公司生产的i-2000型全自动免疫发光分析仪检测血清CEA、SCCAg、ProGRP值，使用罗氏Rober e601电化学发光仪检测血清CYFRA21-1、NSE值。试剂为厂家配套，所有试剂均在有效期内，试剂的质控和定标均符合要求，所有操作严格按照操作规程进行检测。检测值大于正常参考值范围判断为阳性，血清CEA＞5.0 ng/mL、CYFRA21-1＞3.3 ng/mL、SCCAg＞1.95 ng/mL、NSE＞17.0 ng/mL、ProGRP＞65.0 pg/mL为阳性。

2.2 5种血清肿瘤标志物在各组研究对象中的阳性率

（2）护理满意度：护理结束后通过护理满意度调查表对两组患者的护理满意度进行统计和评分，按照评分的高低分为非常满意（90～100分）、比较满意（80～90分）、满意（60～80分）不满意（0～60分）。

2.3 5种血清肿瘤标志物在各组研究对象中的浓度水平

CYFRA21-1是细胞角蛋白19的一个片段，当癌细胞凋亡时，蛋白酶会将蛋白质分解成许多片段，其中一个片段是CYFRA21-1，随着细胞膜的破裂进入血液。CYFRA21-1在正常肺组织和NSCLC交界处高表达，在NSCLC 患者血清中高表达。Korkmaz 等研究发现，CYFRA21-1是一种对NSCLC高度敏感的肿瘤标志物，在鉴别诊断中AUC达到0.865，敏感性和特异性分别为71.3%和83.3%，是鉴别肺癌与良性病变以及肺癌分型的敏感标志物。本研究发现，LADC患者与LSCC患者的血清CYFRA21-1阳性率和浓度水平均明显高于SCLC患者和BCD患者（＜0.05）。通过ROC曲线分析，CYFRA21-1在LADC和LSCC患者中AUC都是最大的，分别为0.841和0.877。诊断灵敏度和特异度均达到70%以上。因此，CYFRA21-1是对NSCLC敏感的标志物，可将NSCLC与其他类型区分开来。

2.4 5种血清肿瘤标志物在不同病理分型肺癌中的诊断效能比较

以BCD患者为对照，通过ROC曲线分析评估肿瘤标志物在不同病理分型肺癌患者中的应用价值。在鉴别诊断LADC方面以约登指数最大值确定CYFRA21-1和CEA最优截断值分别为3.36 ng/mL和5.34 ng/mL，AUC 为0.841 和0.838（＞0.05），显著高于SCCAg（0.555）、ProGRP（0.582）、NSE（0.559），具有统计学差异（＜0.05）。CYFRA21-1 的检测灵敏度和特异度为77.4%和78.4%，CEA的检测灵敏度和特异度为62.8%和93.1%，CYFRA21-1与CEA联合检测对LADC有较高灵敏度和特异度，AUC为0.891，5个标志物联合检测AUC为0.889，与CYFRA21-1与CEA联合检测相比较没有统计学差异（＞0.05）。在鉴别诊断LSCC方面以约登指数最大值确定CYFRA21-1和SCCAg最优截断值分别为4.63 ng/mL 和1.25 ng/mL，AUC 为0.877 和0.837（＞0.05），显著高于CEA（0.692）、ProGRP（0.549）、NSE（0.680），具有统计学差异（＜0.05）。CYFRA21-1的灵敏度和特异度为72.0%和92.2%，SCCAg的灵敏度和特异度为64.6%和91.2%，CYFRA21-1与SCCAg联合检测LSCC有较高灵敏度和特异度，AUC可达0.912，五个标志物联合检测AUC为0.911，与CYFRA21-1与SCCAg联合检测相比较没有统计学差异（＞0.05）。在鉴别诊断SCLC方面以约登指数最大值确定ProGRP最优截断值为98.45 pg/mL，ProGRP（0.942）的AUC最大（＜0.05），灵敏度和特异度为83.1%和98.0%，NSE的灵敏度和特异度次于ProGRP，ProGRP 与NSE联合检测AUC为0.952，灵敏度和特异度为88.1%和98.0%，五个标志物联合检测AUC为0.967，与ProGRP 与NSE联合检测相比较没有统计学差异（＞0.05，表4，图1）。

3 讨论

库恩范式理论是当代科学哲学一个重要方向，在国内外各个领域都产生了深远的影响。针对城市轨道交通车辆维修领域的发展所提出的资源配置优化和可持续发展问题，本文基于范式理论，首先界定了城市轨道车辆维修集约范式的内涵和要素，进一步分析比较了当前我国城市轨道交通行业代表性车辆维修集约范式模型的特征，最后指出了城市轨道交通车辆维修集约范式转移趋势，为后续维修集约范式的深入研究奠定了理论基础。

分析血清CEA、CYFRA21-1、SCCAg、NSE、ProGRP在4组研究对象中的浓度水平。LADC组血清CEA 中位数浓度为8.44 ng/mL，高于其他3 组（＜0.05）。血清CYFRA21-1水平在LADC组和LSCC组高于SCLC 组和BCD 组（＜0.05）。LSCC 组血清SCCAg 水平高于其他3 组（＜0.05）。SCLC 组血清NSE、ProGRP 水平高于LADC组、LSCC组和BCD组（＜0.05，表3）。

CEA是最早发现的肿瘤标志物之一，正常健康人体内含量较低，在肺癌、胃癌、乳腺癌等患者中表达均增高，循环血液中CEA水平的升高与癌症的发生、发展密切相关，广泛应用于各类肿瘤的检测。CEA 对肺癌也有较高灵敏度，且研究发现CEA 水平与肺癌分期呈正相关，与LADC尤其相关。本研究发现CEA浓度水平在LADC患者中最高，明显高于LSCC患者和SCLC患者（＜0.05），AUC为0.838（＜0.05），诊断灵敏度和特异度分别为62.8%和93.1%，CEA对LADC诊断的特异性很高。CYFRA21-1与CEA联合检测对LADC可以获得较高灵敏度和特异度，分别为78.8%和86.3%，AUC为0.891。

眼睛是人体感观中最重要的器官,眼睛结构精细,即使轻微损伤,都可能造成实力功能减退或丧失,影响人的生存质量。局麻手术有创伤小、恢复快、住院时间段和费用低等优势,但是手术中患者处于清醒状态,很多患者在手术前、中、后均会产生比较强烈的心理生理反应。因此,本文回顾性分析笔者所在医院120例实施成人局麻手术患者的临床资料,分析围手术期心理特点,发现加强心理的护理对降低患者的手术焦躁情绪起着重要的作用,患者对医生的有效配合,对手术的顺利进行有着重要的作用。2016年1月-2016年12月本院对120例局部麻醉的手术患者安排心理干预,收到良好效果,现将结果报告如下。

我们首先分析了血清CEA、CYFRA21-1、SCCAg、NSE、ProGRP在4组研究对象中的阳性率。LADC组血清标志物阳性率CYFRA21-1＞CEA＞NSE＞SCCAg＞ProGRP，LSCC 组血清标志物阳性率CYFRA21-1＞SCCAg＞NSE＞CEA＞ProGRP，SCLC 组血清标志物阳性 率 ProGRP＞NSE＞CYFRA21-1＞CEA＞SCCAg。CYFRA21-1在LADC组和LSCC组阳性率最高，高于SCLC组和BCD组（＜0.05），但CYFRA21-1在LADC组和LSCC组之间无明显差异（＞0.05）。CEA(62.77%)在LADC组的阳性率高于LSCC组、SCLC组和BCD组（＜0.05）。SCCAg（53.66%）在LSCC组中阳性率高于LADC 组、SCLC 组和BCD 组（＜0.05）。ProGRP（86.44%）和NSE（71.19%）在SCLC 组的阳性率高于LADC组、LSCC组和BCD组（＜0.05，表2）。

SCCAg是一种糖蛋白，在所有鳞状细胞癌中表达增加，包括头颈部、咽部、食道、肺、子宫颈和肛管癌。Wu 等研究发现，LSCC 患者SCCAg 水平明显高于LADC和SCLC患者，AUC为0.628。本研究中，LSCC患者血清SCCAg阳性率和浓度水平明显高于LADC和SCLC患者（＜0.05），AUC为0.837（＜0.05），对LSCC诊断敏感度为64.6%，特异度高达91.2%，提示SCCAg是诊断LSCC 的重要血清标志物。CYFRA21-1 与SCCAg联合检测时AUC可达0.912，灵敏度和特异度为84.1%和87.3%。

NSE为烯醇化酶的γ二聚体的同工酶，主要存在于正常神经和具有神经内分泌功能的细胞内，在这些细胞受到损伤时释放入血而导致外周血中出现高浓度的NSE。SCLC是一种具有神经内分泌功能的恶性肿瘤，NSE则是其分泌的一种重要的小分子物质。当SCLC转移后血清NSE的增高会更加显著，也正因如此，临床上常把NSE作为诊断SCLC的肿瘤标志物。胃泌素释放肽（GRP）这种小分子在血浆中不稳定，人们很难直接测量，ProGRP是GRP的前体物质，在血浆中状态稳定。有研究表明ProGRP在SCLC中的表达高于其他肿瘤，具有较高的灵敏度和特异度，同样可以用来诊断SCLC。患者肾功能受损时，血清中的ProGRP会清除障碍，尤其肾衰病人往往会伴有ProGRP的升高，这成为诊断SCLC假阳性的重要原因，我们在分析血清ProGRP的浓度时应注意排除肾功能不全患者。Lee等研究比较了NSE、ProGRP在SCLC诊断中的有效性，我们在研究基础上做了进一步研究。

本研究中发现，86.44%的SCLC 患者伴有血清ProGRP水平的增高，71.19%的SCLC患者血清NSE水平的增高。进一步研究发现，SCLC患者血清中NSE和ProGRP 浓度要明显高于NSCLC患者及BCD患者（＜0.05）。为了判断NSE与ProGRP 在诊断SCLC中的价值，使用了ROC 曲线进行分析，结果表明ProGRP 的AUC为0.942，高于NSE 的AUC 0.815（＜0.05）。有一项包括27项研究、7268名参与者的meta分析显示，血清ProGRP诊断SCLC的综合敏感性和特异性分别为75.4%和94.5%，AUC 为0.910。Liu 等研究发现ProGRP在诊断SCLC中AUC为0.945，明显高于其他标志物，在鉴别诊断SCLC的临床表现优于NSE。与以上文献一致，我们在此次研究中也发现，SCLC患者血清NSE阳性率及敏感度和特异度均低于ProGRP。在诊断SCLC 方面，ProGRP 与NSE 联合检测AUC 为0.952，灵敏度和特异度为88.1%和98.0%，ProGRP虽是较NSE更为理想的肿瘤标志物，NSE亦可作为补充标志物，将SCLC与其他类型区分开来。

英国当代艺术史家贡布里希解释说：“对于我们周围世界所发生的令人眼花缭乱的种种变异，我们会相对地无动于衷，心理学中把这叫作‘恒常性’（constancy）。即使因距离、照度、视角等有所改变，我们可能注意到某些变异，但是，在我们看来事物的颜色、形状和明度还是相对稳定的。”[14]37

我们研究了5种血清标志物联合检测在不同病理分型肺癌中的诊断价值，研究发现LADC患者、LSCC患者、SCLC患者5种血清标志物联合检测的AUC、灵敏度和特异度并不特别优于有效针对肺癌病理类型的两种血清标志物联合检测，联合检测其鉴别诊断效能更高，有效选择不同方案的联合检测有助于二级和三级预防措施的实施，值得临床推广应用。CYFRA21-1联合CEA辅助诊断LADC，CYFRA21-1联合SCCAg辅助诊断LSCC，ProGRP与NSE辅助诊断SCLC，这5种血清肿瘤标志物可以用于辅助诊断肺癌并区分肺癌病理分型。