补肾柔肝方联合重组人干扰素治疗高危型人乳头瘤病毒持续感染42例的临床疗效

毕亚菊，杨洁，梁志超

作者单位：石家庄市中医院妇科，河北 石家庄 050000

人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是临床上最常见的性传播病毒［1］。高危型HPV类型主要 包 括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59等，高危型HPV 感染被认为是生殖道肿瘤的主要病因，例如子宫颈癌、外阴癌、阴道癌等。高危型HPV 持续感染是导致妇科肿瘤发生的主要原因，近年来其感染率呈逐渐上升趋势［2］。因此，早期诊断并积极治疗高危型HPV 感染具有非常重要的临床意义，是防控及降低宫颈癌发生的重要举措［3］。目前，临床上尚无高危型HPV 持续感染的针对性治疗方案，而局部用药是临床常用的诊疗方法［4-5］。重组人干扰素是一种临床常用的抗HPV 的药物，它具有抗病毒、免疫调节及抗增生的药理作用，广泛地应用于治疗临床各种类型的HPV 感染，但单一使用临床疗效有限，且易反复发作，不良反应及耐药性也是临床医师较为关注的重点。因此，寻求更为有效、安全性高的治疗药物及方式是目前临床抗HPV的研究的重点。近年来，中药栓剂［6］、中药涂敷［7］及中药灌洗［5］等中药外治法及中医药自拟方等已广泛应用在高危型HPV 感染的治疗中，且取得较好的临床效果。中医药广泛地应用于抗HPV 临床中，具有临床疗效显著，不良反应少，安全性高，病人依从性好的优势［9］。因此，本研究将中医的辨证、辨病相结合，将补肾柔肝方和重组人干扰素联合应用于高危型HPV 持续感染的治疗中，以期为中医药治疗高危型HPV持续感染提供思路与方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017 年1 月至2019 年12 月在石家庄市中医院住院治疗的84 例确诊的高危型HPV 持续感染的病人为研究对象。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 西医诊断标准西医诊断标准参考耿建祥等发布的《HPV 感染疾病相关问题专家共识（2017）》［10］，结合宫颈脱落细胞液基薄层细胞检测、阴道镜镜检诊断为高危型HPV持续感染。

1.3 中医诊断标准中医诊断参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》［11］中针对慢性宫颈炎相关标准，属于肝肾阴虚证，以带下量多，色、质、味改变为主要症状表现，或伴有腰膝酸痛、阴部瘙痒等，舌红少苔，脉细数。

1.4 纳入标准①已婚妇女或有性生活史，近段时间无生育意愿者；②年龄范围18～60岁；③HPV检测高危亚型呈现阳性，且2 次或2 次以上为同种高危型HPV感染者；④就诊前2周内未进行相关治疗者；⑤病人或其近亲属签署知情同意书者。

1.5 排除标准①合并其他系统严重功能障碍性疾病者；②合并衣原体、支原体、霉菌感染等者；③观察资料不全或未能配合完成研究者；④对治疗药物过敏者；⑤阴道镜下疑似子宫颈癌前病变。

1.6 给药方法对照组：给予重组人干扰素α-2b凝胶［兆科药业（合肥）有限公司，批号S20010054］阴道给药，在病人月经干净后第3 天使用，隔天1 次，1克/次，治疗60 d。试验组：在对照组的基础上联合服用自拟补肾柔肝方治疗，方药组成：熟地黄15 g、山药12 g、山茱萸12 g、牡丹皮9 g、泽泻9 g、茯苓9 g、当归9 g、白芍9 g、枸杞子12 g、女贞子9 g、墨旱莲9 g 等中药配方颗粒，根据病人四诊情况，适当加减配伍，如气虚加黄芪15 g，党参10 g；湿热加黄柏10 g，土茯苓30 g；阳虚加桂枝10 g，乌药15 g；血瘀加川芎10 g，三棱10 g；气滞加柴胡10 g，郁金15 g 等，中药配方颗粒由神威药业集团有限公司生产。病人于月经干净后开始口服，早晚各一次，经期停止，服用60 d。

1.7 观察指标

1.7.1治疗后各时间点HPV 的转阴率 分别比较两组病人治疗5 d、10 d、15 d、20 d、25 d、30 d后六个时间点HPV的转阴率及总转阴率。

1.7.2临床疗效判定 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》［11］将两组病人临床疗效分为治愈，显效，有效，无效。治愈：临床症状及体征完全消失，治疗后HPV DNA检测结果原亚型数目治疗前减少80%以上；显效：临床症状及体征明显消失，治疗后HPV DNA 检测结果原亚型数目较治疗前减少60%～80%；有效：临床症状及体征较前减轻，治疗后HPV DNA 检测结果原亚型数目治疗前减少30%～60%；无效：临床症状及体征无减轻甚至加重，治疗后HPV DNA 检测结果原亚型治疗前减少30%以下。总有效率=（治愈+显效+有效）/总例数×100%

1.7.3不良反应发生率 统计计算治疗期间两组病人不良反应（瘙痒、恶心呕吐、腹痛腹泻等）发生率。总不良反应发生率=（瘙痒+恶心呕吐+腹痛腹泻）/总例数×100%

1.7.4外周血CD4+，CD8+T 细胞百分率及CD4+/CD8+比值比较 采用三色荧光抗体染色法检测两组病人干预结束后24 h 内外周血CD4+，CD8+T 淋巴细胞的表达，比较两组CD4+，CD8+T 细胞百分率及CD4+/CD8+比值。

1.7.5血清C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）的比较 采用酶联免疫吸附法检测治疗前后病人血清中炎性因子CRP、IL-6、PCT的水平，具体操作步骤参照试剂盒说明书。

1.8 统计学方法应用SPSS 25.0 统计软件分析。计量数据以±s表示，服从正态分布后，组间采用t检验；计数资料以频数、构成比表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病人一般情况比较两组研究对象年龄、病程、体质量指数（BMI）、吸烟史、饮酒史等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 高危型人乳头瘤病毒持续感染84例一般情况比较

2.2 两组病人治疗后不同时间点HPV 的转阴率比较对照组的总转阴率为61.9%，试验组的总转阴率为83.34%。试验组总转阴率明显高于对照组（P<0.001）。见表2。

表2 高危型人乳头瘤病毒持续感染84例各时间点HPV的转阴率/例（%）

2.3 两组病人临床疗效及不良反应发生率的比较对照组的总有效率为76.19%，试验组的总有效率为95.24%，试验组总有效率明显高于对照组（P<0.05）；对照组的总不良反应发生率为14.28%，试验组的总不良反应发生率为4.76%，试验组总不良反应发生率低于对照组（P>0.05）。见表3。

表3 高危型人乳头瘤病毒持续感染84例临床疗效及不良反应情况的比较/例（%）

2.4 两组病人治疗前后外周血免疫相关指标的比较治疗前两组病人外周血CD4+，CD8+T 细胞百分率及CD4+/CD8+比值差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组病人外周血CD8+T 细胞百分率均较治疗前降低，外周血CD4+细胞百分率、CD4+/CD8+比值均较治疗前升高（P<0.001）；治疗后试验组病人外周血CD8+T 细胞百分率低于对照组，外周血CD4+细胞百分率、CD4+/CD8+比值高于对照组（P<0.001）。见表4。

表4 高危型人乳头瘤病毒持续感染84例外周血免疫相关指标比较/±s

表4 高危型人乳头瘤病毒持续感染84例外周血免疫相关指标比较/±s

?

2.5 两组病人治疗前后血清炎性因子水平的比较治疗前两组的CRP、IL-6、PCT 水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗后均较治疗前均显著降低（P<0.001），且治疗后试验组的CRP、IL-6、PCT 水平较对照组均明显降低（P<0.001）。见表5。

表5 高危型人乳头瘤病毒持续感染84例治疗前后血液相关指标水平比较/±s

表5 高危型人乳头瘤病毒持续感染84例治疗前后血液相关指标水平比较/±s

?

3 讨论

宫颈癌是临床妇科常见恶性肿瘤，严重威胁女性健康及生命。Ghosh等［12］研究发现高危型HPV 持续感染在宫颈癌的发生发展中起着重要作用。因此，临床上及早发现并积极治疗HPV 感染意义重大，在预防妇科肿瘤的发生具有重要的临床意义［13］。贾利平等［14］发现重组人干扰素具有广谱抗病毒及抑制细胞增殖等作用，可增强自然杀伤细胞、巨噬细胞等对HPV 的杀伤力或吞噬能力，抑制组织病毒生长及繁殖，促进病人临床症状的改善。但仅局部用药抗HPV 临床疗效有限，不良反应大，易复发等缺点，研究发现临床上中医药治疗高危型HPV感染病人，临床疗效显著，安全性较高［15-16］。

祖国医学认为，HPV 感染当归属于中医的“带下病”范畴，病位主要是肝、肾，与脾、肺相关。主要病因为机体素虚，正气不足，又HPV 侵袭机体，导致机体出现肝肾两虚，湿、热、瘀等互结导致带下病的发生。病机多属本虚标实，以肝肾两虚为本，以湿、热、瘀为标，其病缠绵难愈［17-18］。肾为先天之本、生命之源，且主藏精，而精温煦五脏，是人体生长发育及生命活动的物质基础。肾精不足，无以化生滋养后天之脾，脾脏运化障碍，五谷精微不得化生，无法濡养先天之肾。而“女子以肝为先天”，肝主藏血，而经、带、胎、产等均依赖于营血的充盛；肝主疏泄，调畅气机，肝气郁滞，可致脾虚运化失司，进而湿邪内生，久而湿、毒互结，恋于带脉而为病。肝肾同源，是“母”与“子”的关系，二者相互滋生及制约。故采用补肾柔肝法，可使“肝肾双补”，女性气机调达、血脉旺盛，精血重盛以抗邪外出［19］。

本研究所用补肾柔肝法方中熟地黄补血益精填髓，山药益气养阴、补肾固精止带，山茱萸补益肝肾、涩精固脱，牡丹皮可活血化瘀，泽泻可渗湿化浊，另茯苓健脾渗湿，当归补血、调经止痛，白芍养血调经、柔肝止痛，枸杞子、女贞子滋补肝肾，墨旱莲补益肝肾、收敛止痒［20］。以上诸药合用，共奏补益肝肾、祛湿之功用，促使人体精气充足，血脉旺盛，气机调达，以扶正固本，达到“扶正祛邪”的目的。现代药理学研究表明，熟地黄多糖具有增强细胞免疫功能的作用，山药多糖具有调节免疫系统功能的作用，山茱萸多糖可提高巨噬细胞吞噬作用，牡丹皮中有效成分五没食子酰基葡萄糖具有抗病毒活性及有效成分丹皮酚、单萜苷类具有增强吞噬细胞吞噬功能的作用，泽泻提取物具有利尿作用，茯苓素具有利尿、茯苓多糖具有增强免疫功能及羟甲基茯苓多糖具有抗病毒作用，当归多糖、枸杞多糖及女贞子多糖具有调节免疫功能作用，白芍总甙具有免疫调节及抗病毒作用，墨旱莲水提取物具有免疫调节作用［21-24］。纵观全方，补肾柔肝方可提高病人机体免疫力，增强细胞免疫调节作用，有助于更好地促进体内病毒排除，且部分中药的抗病毒活性可增强对病毒的杀伤力及生长抑制。因此，补肾柔肝方联合应用重组人干扰素治疗高危型HPV 持续感染病人临床疗效显著，但具体的抗HPV 感染的作用机制还不明确，尚需要进一步的深入研究。

综上所述，补肾柔肝方联合重组人干扰素治疗高危型人乳头瘤病毒HPV 持续感染可可通过提高机体免疫力、降低血清相关指标水平，提高临床疗效，安全性好，可达到增效减毒的目的，值得临床推广应用。