药物超敏反应综合征所致暴发性1型糖尿病、Graves病伴纯红细胞再障及胸腺瘤及文献复习＊

张秀珍 袁凤易 徐 丹 吴 炎 徐 平

深圳市人民医院内分泌科 (广东 深圳 518020)

药物超敏反应综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)是指因对某种药物过敏而导致的严重皮疹，伴有嗜酸性粒细胞增多及系统性症状的疾病，因此又名为伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹。据估计DIHS发病率约为0.9 每100,000人，死亡率高达5%～20%[1]。有少量病例报道提示DIHS后可继发自身免疫性内分泌疾病包括暴发性1型糖尿病(FT1DM)、自身免疫性甲状腺疾病等，另外有继发风湿免疫病及血液系统疾病的个案报道。本文对我院收治的1例DIHS导致FT1DM、毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)及纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)伴胸腺瘤的病例进行报道，并通过对2000年至2020年中国知网、万方数据库中文文献数据库及Pubmed数据库可搜寻的相关文献进行分析总结，以提高广大临床医师对该类疾病的认识及诊治水平。

1 资料与方法

1.1 病例资料病史 患者女性，18岁，主因“反复发热20余天，皮疹18d。”于2019年07月03日入住我院感染科。患者在入院前1月于深圳市康宁医院诊断“躁狂症”，开始口服“丙戊酸钠500mg bid”治疗，用药1周后出现发热，体温最高达39.1℃，并逐渐出现颜面、躯干及四肢弥漫性麻疹样皮疹伴瘙痒，停药后皮疹稍好转，体温有所下降，后改为口服“奥氮平、碳酸锂缓释片”治疗，情绪稳定，皮疹有所反复，以腹部及四肢为主。入住我院感染科后完善实验室检查：凝血酶时间测定21.40s(对照+-3s) PTA 31%(70%～130%)；嗜酸性粒细胞比值 27.5%(0.5%～5%)；总胆红素152.6μmol/L(1.7～20μmol/L)；谷丙转氨酶869.7U/L(0～40U/L)，谷草转氨酶630U/L(0～45U/L)；乳酸脱氢酶1272U/L(110～240)；降钙素原1.23ng/mL(＜0.05ng/mL)，CRP 31.46mg/L(＜5mg/L)。考虑诊断“药物超敏反应综合征”，予以地塞米松抗过敏及护肝等治疗，治疗期间监测血糖、甲状腺功能正常，TSH受体抗体(TRAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阴性，症状好转后出院。出院时予甲泼尼龙24mg qd(建议后每3日减量4mg至停用)及护肝等治疗。患者出院1周后无明显诱因出现恶心、呕吐，伴口干、多饮、多尿，再次入住我院感染科。

否认其他食物、药物过敏史。既往史、个人史、月经史、婚育史无特殊。否认糖尿病家族史。

体格检查，体温 3 6.7 ℃，心率1 0 3 次/分，血压(1mmHg=0.133kPa)101/78mmHg，皮肤黏膜稍脱水，腹部及四肢可见少许红色斑丘疹，压之可褪色，心肺听诊无特殊，肝脾肋下未触及。

入院后完善相关检查：血钾4.93mmol/L，血钠135 mmol/L，血氯 94.7↓mmol/L，二氧化碳结合力9.7↓↓mmol/l，静脉血葡糖48.95↑↑mmol/L；血清β-羟丁酸2.17mmol/L，空腹C-肽0.13ng/mL，HbA1c 6.5%，谷氨酸脱羧酶抗体34.4IU/mL(＜10IU/mL)，TSH0.90mIU/L↓(1.01-2.48mIU/L)，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、TRAb、TPOAb正常。

1.2 文献检索方法使用“药物超敏反应综合征”“伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹”和“糖尿病”为检索词，分别搜索中国知网、万方数据库中文文献数据库，以 “druginduced hypersensitivity syndrome”“drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms” “diabetes mellitus”为检索词，检索PubMed数据库，限定时间为2000年至2020年，筛选相关文献并总结病例特点。

2 结 果

2.1 诊疗经过及随访结果入院后考虑诊断“糖尿病酮症酸中毒(DKA)”，经会诊后转入内分泌科进一步诊治，诊断“FT1DM、DKA、DIHS”，予补液消酮、胰岛素降糖、甲泼尼龙抗过敏等治疗，经上述治疗后患者血糖平稳，血酮转阴，皮疹有所好转后出院，建议监测血糖、甲功。

后续随访：患者出院1月后门诊复查TSH＜0.01↓mIU/L，FT3 9.490↑pmol/L(3.28～6.47 pmol/L)，FT4 22.37↑pmol/L(7.64～16.03 pmol/L)，TRAb 33.80↑IU/L(＜1.75 IU/L)，伴怕热、多汗，诊断“Graves病”，门诊行放射性碘治疗。患者出院3月后主因“头晕乏力半月余，加重6d”入住我院血液科，查血红蛋白浓度71.00g/L，骨髓涂片示：骨髓增生活跃，粒巨二系增生，红系增生减低，不除外纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)，流式细胞学检查未见异常表型细胞。确诊“PRCA”，予成分输血及泼尼松冲击治疗，血红蛋白稳定于70g/L左右，病情稳定；期间胸部CT发现前纵隔软组织密度影，转胸外科，全麻下行经胸腔镜胸腺扩大切除术，术后病理：(前纵隔肿物)病变符合胸腺组织增生。

2.2 文献复习结果检索2000年至2020年发表在中国知网、万方数据库中文文献数据库以及PubMed的相关文献， DIHS后继发1型糖尿病(T1DM)共36例，其中经典型T1DM共5例(13.9%)，FT1DM 31例(86.1%)。患者病例特征详见表1，其中患者致敏药物分布情况详见图1。在21例提及受累器官的病历报告中，最常见的受累器官为肝脏，其次为肝肾同时受累。致敏药物包括：最常见的致敏药物是抗生素类(9例，25%)，其中3例为米诺环素，1例为红霉素，1例为阿奇霉素，1例为哌拉西林他唑巴坦，1例为阿奇霉素，1例为磺胺甲噁唑，1例为奥硝唑。其次为抗癫痫类药物(8例，22%)，其中5例为卡马西平，1例为苯巴比妥，1例为苯妥英钠，1例为唑尼沙胺。其他致敏药物包括抗心律失常药物5例(均为美西律)，砜类抑菌剂4例(均为氨苯砜)，别嘌呤醇3例，非甾体抗炎药3例，柳氮磺胺吡啶2例，抗甲亢药物1例，1例未找到明确的致敏药物(表1)。DIHS后发生T1DM的间隔时间中位数是1个月，间隔时间跨度为最短10d到最长的7个月，当中80.6%(29例)为酮症或酮症酸中毒起病。伴发其他内分泌疾病中最常见的是甲状腺疾病(7例)，其中3例伴发一过性甲状腺毒症，2例伴发Graves病，2例伴发桥本氏甲状腺炎。25例患者进行了人疱疹病毒6型(HHV-6)、柯萨奇病毒、人巨细胞病毒(HCMV)等病毒检测，其中HHV-6抗体阳性为16例，CMV病毒抗体阳性6例，其他如柯萨奇病毒阳性病例(1例)也有报道。

图1 36例药物超敏反应综合征导致1型糖尿病患者的致敏药物分布图

表1 36例DIHS后继发T1DM患者临床特征及致敏药物

3 讨 论

DIHS是一种罕见、严重的特异性药物不良反应。由于目前国际上尚无统一诊断标准，在国内外诊疗基础上结合中国人群临床特征, 我国专家提出以下DIHS的诊断共识：(1)迟发性皮疹：从服药到皮疹出现时间大于3周；(2)淋巴结肿大：≥2个部位的淋巴结肿大；(3)发热：体温＞38℃；(4)内脏损害：ALT为正常值2倍以上、间质性肾炎、间质性肺炎或心肌炎；(5)血液学异常：白细胞升高或降低，嗜酸性粒细胞≥1.5×109/L或不典型淋巴细胞＞5%；(6)复发病程：尽管停用诱发药物并给予治疗，疾病仍出现病情复发或加重。符合前5条可确诊DIHS[2]。

本研究就过去20年报道的36例DIHS后继发T1DM的病例进行回顾分析发现，常见的致敏药物为抗生素及抗癫痫类药物，与Nam等[3]一项针对45例DIHS患者致敏药物分析结果类似，未发现导致T1DM的DIHS致敏药物种类存在特殊性。目前认为，引起DIHS的抗癫痫药物多见于芳香族类，而本例病例中患者致敏药物考虑为丙戊酸钠，为临床常用的广谱非芳香族抗癫痫药，引起DIHS的报道实属罕见。

迄今为止，DIHS的发病机制尚未完全了解。目前较为公认的免疫发病机理有三大学说：抗原提呈学说，遗传学说和病毒再活化学说。研究显示，DIHS是T细胞介导的延迟超敏反应，由小分子药物、人类白细胞抗原(HLAs)和T细胞受体之间的相互作用引起[4]。调节性T(T-reg)细胞在DIHS急性期显著增加，使得免疫抑制增强，导致体内如HHV-6等病毒可不受控制地重新激活。研究发现，在DIHS缓解后 T-reg细胞失去了抑制细胞因子产生和增殖效应T细胞的能力，最终导致了自身免疫性疾病发生[5]。由于仅有小部分DIHS患者出现自身免疫性疾病，所以应该与遗传易感的HLA基因相关。既往药物基因组学研究结果也印证了此观点。例如在中国人群中发现，HLA-B＊15：02与卡马西平相关的Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症(SJS/TEN)[6]，HLA-B＊58：01与别嘌醇导致的严重皮肤过敏反应[7-8]，以及HLA13:01与抗癫痫类药物引起皮肤型药物不良反应[9]。此后，越来越多的特异性I类和/或II类HLA等位基因被报道与药物过敏反应相关，这些关联通常存在药物和种族特异性[10-11]。由于经典型自身免疫性T1DM与DIHS相关的病例数量有限，没有特异性HLA相关的讨论。一些研究表明DQA1＊0303、DQB1＊0401和HLAB62与DIHS后继发FT1DM有关[12-13]。

然而抗原提呈和遗传学说均不能完全解释DIHS病程的复发性和迟发性自身免疫性疾病的发生。近年来，病毒再活化学说越来越被人们所认同及重视。研究显示，DIHS是几种疱疹病毒和综合免疫反应(包括药物特异性免疫反应和抗病毒免疫反应)之间复杂相互作用的结果，每种免疫反应都可能是由不同类型的免疫细胞所介导。CD4和CD8 T细胞均被认为参与DIHS的发病，但起着不同的作用。CD4 T细胞主要是对药物抗原产生药物过敏反应，然后针对病毒感染细胞的特异性CD8 T细胞出现，导致组织损伤[14-15]。既往研究显示，在DIHS患者血液、皮肤[16]、淋巴结[17]，甚至受累器官活体标本[18]均可以检测到HHV-6DNA或HHV-6抗原，提示HHV-6的再激活可能与DIHS患者各种临床症状的出现有关，如器官衰竭、皮疹和淋巴结病。更进一步研究显示，病毒再活化可能与DIHS后继发自身免疫性疾病相关。

目前报道的继发于DIHS的自身免疫性疾病包括自身免疫性甲状腺疾病、T1DM、自身免疫性溶血、斑秃等，可出现在DIHS急性症状缓解后的数月甚至数年之间，因此两者之间的关联在临床上容易被忽略。本研究分析显示，DIHS后发生T1DM的间隔时间中位数是1个月，间隔时间跨度为最短10d到最长的7个月，当中大部分为FT1DM，仅少数为经典免疫型T1DM。FT1DM是T1DM的亚型，属于特发性T1DM，该病患者以严重高血糖为主要表现，伴严重胰岛素缺乏，而HbA1c仅轻度升高或正常，糖尿病自身抗体多为阴性。早在2012年Onuma等报道了在日本746例DIHS患者中，有4例在3年内出现FT1DM，其发生率为0.54%，明显高于普通人群该病的发生率(0.01%)[12]。另外一项关于DIHS患者后遗症的调查显示， F1DM患病率为3.45%(5/145)[19]。

FT1DM的发病机制现尚未清楚，目前认为病毒感染在其发生过程中起关键作用，而FT1DM作为DIHS后遗症的发病机制更是十分复杂。既往研究发现，FT1DM 病毒抗体滴度升高,包括柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、甲型肝炎病毒、细小病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒及艾柯病毒等,提示病毒感染与FT1DM的发生发展有关[20-21]。本研究显示在DIHS后继发FT1DM患者中HHV-6抗体阳性率最高，与Cacoub等研究70例DIHS病例中有56例HHV-6阳性(高达80%)相一致[22]。HHV-6是一种嗜淋巴病毒，主要感染T淋巴细胞。在其基因组的末端区域具有端粒样重复，通过一种独特的病毒潜伏机制，整合到宿主的端粒中，一旦这些T细胞被激活，可发生针对特定的疱疹病毒的细胞和体液免疫应答。Miyagawa等报道了3例DIHS病例，在DIHS缓解后很长一段时间(长达700d)仍可以在外周血T淋巴细胞中检测到HHV -6 DNA[23]。然而Yoneda等在一例DIHS后继发FT1DM患者胰腺活检组织的胰岛细胞区未发现HHV-6感染，而是发现了0.2%的α细胞受HCMV感染，且HCMV阳性胰岛炎症细胞浸润较HCMV阴性者增加，提示HCMV感染的α细胞产生对HCMV特异性的免疫应答，然后扩散到附近的β细胞或HCMV感染直接破坏β细胞[24]。此前也有报道称，人β细胞可感染HCMV[25]。因此，病毒感染及病毒再活化对DIHS后继发T1DM的具体机制仍有待进一步深入研究。

本报告的一例DIHS患者在后续随访过程中出现PRCA及胸腺瘤的罕见病例，经过查阅文献，未见DIHS后引起PRCA的报道，但有胸腺瘤合并PRCA及T1DM的零星病例报道，具体发病机制未明。胸腺作为中枢免疫器官，既是T淋巴细胞分化发育的场所，同时对机体的免疫调节起着至关重要的作用。亦有学者提出， PRCA与胸腺瘤为相对独立的疾病，可能是由于病毒感染导致针对红系造血系统的自身免疫疾病的发生[26]。因此，胸腺瘤的存在，与DIHS后继发自身免疫性疾病是否存在关联，目前尚无报道，有待更多临床数据及进一步研究。

迄今，DIHS的诊治仍充满挑战性，究其原因，主要有以下几点。(1)诊断延迟性：临床症状出现相对较晚，可能被误以为与用药无关的疾病；(2)病程演变与波动，即使在停止使用致敏性药物后临床症状仍可持续；(3)临床表现多样性及病情严重程度不一，自身免疫性疾病可出现在临床症状完全缓解以后很长时间内。FT1DM是DIHS的迟发性后遗症，常以酮症酸中毒起病，一旦出现将严重影响患者预后。临床上应对DIHS缓解患者进行长期随访，以便早期发现和干预自身免疫性后遗症。鉴于HHV-6感染与F1DM之间的联系，建议DIHS患者应进行HHV-6检查，为后续随访提供临床依据。未来应进一步探究FT1DM和经典型T1DM的遗传关联、致病性药物与病毒活化等具体机制及相关危险因素，以期阐明DIHS后继发T1DM的发病机制，有助于发现DIHS后需长期监测自身免疫性标志物及内分泌器官功能的高危患者。