双相情感障碍与生物节律相关生物机制研究进展*

方 靓 秦曦明 朱道民

双相情感障碍(Bipolar Disorder，BD)又称双相障碍，其临床表现以抑郁、躁狂和轻躁狂间断发作为特征[1]。在全球范围内，BD影响着超过1%的人口[2]；2019年，Lancet报道我国BD的终生患病率和12个月患病率已达到0.6%和0.5%[3]。BD是一个重大的公共卫生问题，是年轻人致残的主要原因之一，常导致认知和功能损害，并提高死亡率，尤其是自杀死亡，给社会带来沉重的负担和严重危害[2，4]。BD的发病机制至今不明确，且其临床表现与其他情感障碍和精神疾病(如重度抑郁症和精神分裂症)存在重叠。

生物节律调控着机体日常生理活动和能量代谢，包括睡眠、进食、情绪、核心体温、血压、血糖水平、激素分泌和氧化应激等生命活动[5]，生物节律一旦出现紊乱会严重影响身心健康。生物节律紊乱是BD常见和重要的临床表现，特别是在睡眠-觉醒周期中昼夜节律的变化。由于正常的睡眠-觉醒周期对稳定情绪至关重要，当周期被破坏时，常引发抑郁或躁狂的发作[6，7]。一些初步证据表明[8]，昼夜节律的相关机制参与了BD的病理生理学和药物反应，认为对昼夜节律和睡眠-觉醒周期的早期干预可能会有助于BD的治疗。而根据心境障碍的相位提前假说，在不同情绪发作期间，睡眠-觉醒周期(保持在正常或相位延迟的位置)和其他昼夜节律(倾向于相位提前)会存在不同步的现象[9]。临床上有许多机制可以用来解释BD患者的生物节律紊乱，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)改变，影响时钟基因的生物钟系统的遗传变异、内部时钟的失同步、神经内分泌、神经递质、炎症因子、代谢蛋白和对时钟系统的异常信号输入等[10]。其中明确这些生物标志物在BD患者中的节律振荡变化，对于BD的病因、进展、临床特点、诊断及可能的治疗措施都至关重要。

临床上已有研究[11]证实BD存在生物节律紊乱的临床表现，且昼夜节律的变化尤为突出，但大多数研究围绕BD急性期的生物节律变化。本文针对BD不同时期与生物节律的关系，对近来研究常见的相关机制展开探讨，希望对探索BD的发病机制及未来的诊疗策略提供一定的参考。

1 下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)改变与BD的关系

HPA轴是应激反应系统的关键组成部分，其代谢物皮质醇在应对环境刺激时，影响生物节律的振荡。皮质醇水平常在清晨醒来前达到峰值[称为皮质醇唤醒反应(CAR)]，然后逐渐下降，这一变化节律与睡眠-觉醒周期相一致[12]。而HPA轴的基本活动也遵循昼夜节律和超昼夜节律的表达。近来研究认为机体皮质醇水平的振荡对BD病程的影响机制可能是通过皮质醇与靶组织中的糖皮质激素受体(GRs)或盐皮质激素受体(MRs)结合来实现的，这一过程中最有效的调节因子之一是GR信号转导中由FK506结合蛋白(FKBP5)基因编码的共伴侣蛋白[13]，而FKBP5的遗传变异常会影响BD疾病易感性[14]。

早先的研究表明BD患者抑郁期、躁狂期[15]以及BD高危人群[16]的皮质醇分泌均明显高于健康人群，仅在相位振荡变化出现了不一致的结果，发现存在延迟和正常两种分泌模式。一些研究发现当BD患者急性期时皮质醇分泌会发生紊乱，表现为白天皮质醇水平升高及CAR迟钝[14，16，17]，而皮质醇水平变化可能与临床症状加重相关[18]。另一些研究却显示BD疾病发作时皮质醇没有增加或在清晨显著降低[19]。近来研究发现皮质醇可以很好地表征受试者的生物钟，并且可以表征BD不同临床时期。例如，部分研究报告，与躁狂期相比，抑郁期患者CAR迟钝会更为明显[20]，皮质醇水平常显示振幅降低和时相延迟。且病情逐渐缓解后，CAR模式会有所改善，出现皮质醇水平回弹的现象[17]。与上述结论一致，本课题组前期的研究也发现[21]，与健康人群相比，BD抑郁期患者出现了皮质醇浓度降低，同时BD稳定期患者的皮质醇水平往往与健康对照组水平相似。

有荟萃分析和系统评价结果表明，HPA轴过度活跃后皮质醇明显增加常是BD躁狂期的一个长期特征和状态特征[22]。Valiengo LL等[23]的研究则发现躁狂期患者在心情愉悦状态下皮质醇水平较低，而易怒状态下皮质醇水平较高，这表明轻躁狂状态和躁狂状态下的患者HPA轴也可能存在双重调节[24]。目前临床研究认为，与BD患者抑郁期皮质醇水平变化不同的是，重度抑郁症(MDD)患者常表现为夜间皮质醇水平升高[25]。此外，在父母患有BD的青少年身上观察到了其皮质醇分泌在白天会增加，这反映了BD患者后代也可能存在HPA轴功能障碍，并持续到成年[26]。

虽然对于BD患者及其不同临床时相的皮质醇水平变化还存在争议，但这些发现都进一步支持了HPA轴功能障碍在BD病理生理学中起作用的假设。不过，目前仍无法确定HPA轴功能障碍是BD的原因还是结果。

2 褪黑素与BD的关系

褪黑素(MLT)是机体重要的生物节律标志物，它由松果体产生，常被认为是生物节律振荡的主要内源性调节剂。鉴于BD的特点是生物节律紊乱和季节性发作，有人推测，其中的机制可能是光介导反应——是由眼睛传入下丘脑的视交叉上核(SCN)光通路神经元(包括光敏性视网膜神经节细胞)的谷氨酸能信号改变所致[27]。而谷氨酸能的高低可以直接影响机体褪黑素分泌水平，BD患者谷氨酸能信号会在躁狂期时增强，抑郁期时减弱。此外，相关的MRI研究[28，29]显示BD褪黑素分泌异常机制也可能是垂体功能发生障碍，例如垂体体积增加及垂体破坏。

褪黑素的分泌和合成不仅受到光周期的影响，分泌时间和浓度的差异也取决于情绪状态。最近一项横断面和纵向研究(24个月)对50例诊断为BD且处于不同临床相的患者进行基线与随访调查[30]，结果显示BD患者与健康人群之间褪黑素水平存在明显差异，还发现患者的褪黑素[31，32]可能是通过重新编程微生物群以及脂质代谢过程来改善患者睡眠质量和情绪症状。研究报告发现褪黑素分泌振荡差异除了可能与检测时间与方法不同有关，还与疾病状态有关。早期研究显示与健康人群相比，BD患者在稳定期、躁狂期和抑郁期夜间褪黑素水平都显著降低[33，34]，并认为褪黑素分泌减少可能是BD的特征标志[30]。而近来一些研究证明BD患者抑郁期常表现为血清褪黑素水平的降低[33]，躁狂期则表现为血清褪黑素水平的升高[35]。

褪黑素分泌紊乱不仅存在分泌水平的不同，还也存在分泌时相的争议。一些研究认为BD患者各期褪黑素水平均异常升高且相位明显提前[36]，另一些研究则报告BD患者抑郁期及稳定期[33]会出现褪黑素水平降低及相位的延迟，而躁狂期[5]患者的褪黑素振荡出现明显的相位提前。本课题组前期的研究结果则显示[21]，BD抑郁期与躁狂期患者均出现了褪黑素相位的提前，其中躁狂期患者相位提前更加显著，而稳定期患者褪黑素水平表现出与健康对照组相似的水平。

综上所述，光周期机制(如光-暗周期)和生物节律系统之间的相互作用与BD的病理学也存在相关，这也表明了外部环境变化更有可能导致BD患者睡眠紊乱和情绪变化。

3 时钟基因与BD的关系

在SCN和其他区域中，生物节律受分子时钟调节，该分子时钟由在全身表达的几个核心时钟基因(例如CLOCK，NPAS2，BMAL1，CRY1/2，PER)组成[37]。这些元素通过一系列转录和翻译反馈循环相互影响，直接或间接地接收输出环境信号等[38]，以调节分子时钟控制的基因表达和节律的各个方面(例如振幅、周期和相位)。大量证据也表明对时钟基因的遗传变异的研究有助于了解BD的病因学和症状学[39，40]，例如ARNTL基因的PER3[41]、CLOCK以及单核苷酸多态性(SNP)[8，42]都与BD病因显著相关。

时钟基因的遗传变异不仅在BD易感性中起作用[38]，对患者的情绪及行为也产生重要的影响。例如，CLOCK表达的变化可能通过对BD患者的多种基因产生巨大影响[43]，从而在调节情绪和行为方面起着重要作用。特别是，研究发现CLOCK3111T/C SNP是人类CLOCK基因的一个遗传变异，它与BD患者躁狂发作、个体早睡早起的倾向[44]及行为活动障碍的严重程度增加等有关[8]。有研究发现通过对534例心境障碍(MD)患者(335例MDD和199例BD)和440名健康对照的样本中涵盖的多个时钟基因进行检测，发现CRY1和NPAS2与MDD相关，而CLOCK和VIP与躁狂-轻躁狂表型有特异性关系[45]。特别是，CLOCK基因多态性会影响BD的生物节律，且常与BD患者的早期应激、自杀未遂史和自杀念头的持续存在有关[40]。

值得注意的是，生物钟的改变同样会影响BD患者睡眠稳态调节的效果等临床表型[43]。例如，PER3[46]可能是通过参与调节5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸等神经递质的合成及释放，以此来影响BD的昼夜偏好、睡眠结构等。PER2则与睡眠障碍有关[47]，包括家族性晚期睡眠阶段综合征(FASPS)、节律周期延长[48]、昼夜偏好[49]以及睡眠效率等[10]。并且近来一项研究发现与工作压力等环境因素相比，PER2[50]对BD失眠倾向的影响更强，这表明在解决患者睡眠问题时还可以考虑个体的遗传易感性。

4 炎症和氧化应激与BD的关系

近来，越来越多的研究认为线粒体功能障碍和氧化应激反应可能参与了BD的病理生理学机制[51，52]。例如，促炎细胞因子的基因表达发生改变[53]以及应激相关分子在参与BD中枢神经系统区域的信号发生改变时[54]，常常会影响BD疗效及复发。也有研究认为BD的复发可能会加剧氧化应激反应[55]，且BD患者体内氧化应激水平的升高可能通过诱导加速衰老[56]，最终导致其预期寿命的降低。

Stahl EA等[11]通过统计BD患者的匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)和觉醒频率发现白细胞介素6(IL-6)系统活跃与其睡眠质量普遍较差有关，且发现BD患者神经细胞黏附分子1(NCAM1)升高可能会与疾病严重程度有关。Muneer A[24]则报告了BD抑郁期患者与健康对照组相比IL-6明显升高，包括可溶性IL-1受体和可溶性IL-6受体。近来的研究分析提出，当BD患者在躁狂期或抑郁期缓解时会出现C反应蛋白(CRP)浓度的降低[57]。既往研究认为部分稳定期的BD患者也存在氧化应激和抗氧化防御的生物信号紊乱，且男性的外周氧化应激标志物浓度明显高于女性[58]。例如，CD8+T细胞的存在可能会刺激机体的炎症过程，被认为与BD患者的情绪失调和情绪不稳定有关。特别是，一些数据报告了磷酸肌醇(IP3，IP6)有可能通过GSK3B发出的信号来改变昼夜节律幅度，其中IP6具有类似选择性GSK3B抑制(周期缩短，幅度增加)的特异性作用，而GSK3A/B都可以参与调节节律周期[38]。目前的研究结果表明，情绪波动以及昼夜节律的紊乱可能会增加炎症因子变化及氧化应激反应，并给BD长期预防性治疗带来了一些方向。

除此之外，BD患者常存在有一氧化氮(NO)水平升高、DNA和RNA氧化损伤，脂质过氧化作用增加。研究发现当外周血中DNA和RNA的氧化应激标志物发生改变时常常会引起BD的复发，同时前期的研究显示尿液中的RNA和DNA损伤的标志物被认为可能比血浆水平测量更可靠[24，59]。事实上，RNA的氧化损伤已经被认为是BD的一种新的疾病机制，而且BD患者常在抑郁期、躁狂期和恢复期中存在花生四烯酸失调[57，60]，表现为前列腺素D合成酶(PTGDS)的mRNA表达持续下调。一项荟萃分析表明，BD患者脂质过氧化作用的影响范围大，稳定性强，并且这种脂质过氧化作用的增加在血清和尸检脑样本中均得到一致显示[59]，可以作为很好的候选生物标记物。现阶段，炎症和氧化应激与BD生物节律之间的关联研究仍未深入开展，且结果尚未一致。

5 小结与展望

目前研究证明BD常见的临床特征与生物节律密切相关并且相互影响，包括疾病发作、转相、复发、个体症状特征和治疗效果等，但是仍有部分结果存在争议。同时，涉及BD患者昼夜节律的遗传学研究尚处于起步阶段，炎症介质和生物学之间的联系也需要进一步探讨以及现阶段对于BD与生物代谢的关系研究较少。这同样证实了BD和生物节律紊乱之间的关系在疾病全疗程中具有重要的临床意义，并有可能在临床实践中为BD的治疗开辟新的策略。而且，BD患者生物节律紊乱的病理机制与BD的患病风险和疾病进展的关系还有待进一步深入研究。此外，生物节律是如何影响疾病的发生发展以及相关核心机制能否成为BD疾病治疗的新靶点仍需要进一步探索。