桔贝合剂联合氨茶碱对重症哮喘急性发作患者呼吸道纤毛清除功能及IFN-γ/IL-4、Th1/Th2的影响Δ

刘 勇，刘 丹，柴文戍

(1.锦州市中心医院急诊科，辽宁 锦州 121001；2.锦州医科大学附属第一医院呼吸科，辽宁 锦州 121012)

哮喘是严重危害人类健康的常见病、多发病，目前全球哮喘患者已达3亿例，且哮喘患病率仍呈升高趋势[1]。哮喘急性发作为喘息、咳嗽等症状突发或急速加重，以广泛多变性气流阻塞为主要特征，其中重症哮喘急性发作更为危急，可急速出现进行性呼吸困难，诱发呼吸衰竭[2-3]。目前，临床主要通过吸氧、激素抗炎和解痉等综合方案治疗重症哮喘急性发作。单纯对症治疗虽可控制症状，但无法从根本上治疗该病[4]。中医认为，哮喘为本虚标实之证，本虚为肺、脾、肾俱虚，标实为外邪、痰瘀，急性发作以标实为主，兼有本虚，应以治标为主，采用润肺祛痰、镇咳平喘等[5]。桔贝合剂有祛痰平喘、宣肺止咳之效，尚无研究将其用于哮喘急性发作的治疗。呼吸道纤毛清除功能损伤为哮喘重要病理改变。研究结果证实，辅助性T细胞1/辅助性T细胞2(Th1/Th2)免疫失衡，Th2优势应答为哮喘气道炎症形成的基础[6-7]。基于此，本研究探讨了桔贝合剂联合氨茶碱对重症哮喘急性发作患者呼吸道纤毛清除功能及γ干扰素(IFN-γ)/白细胞介素4(IL-4)、Th1/Th2的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年12月至2020年12月锦州市中心医院急诊科92例重症哮喘急性发作患者。纳入标准：符合《支气管哮喘基层诊疗指南(2018年)》[8]中重症哮喘急性发作诊断标准；既往有哮喘反复发作病史；患者及家属知情同意，签署同意书。排除标准：患有气管肿瘤、慢性阻塞性肺疾病等可能引起喘息的疾病者；重要器官功能障碍患者；肺部感染患者；自身免疫系统疾病者患者；恶性肿瘤患者。以简单随机化法分为联合组(n=46)、常规组(n=46)。两组患者性别、年龄、体重指数(BMI)、哮喘病程、哮喘症状评分及合并症等资料具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

两组患者均给予补液、吸氧、纠正酸碱失衡和电解质紊乱、舒张支气管及免疫调节等基础治疗。在此基础上，常规组患者给予氨茶碱注射液(规格：2 mL∶0.25 g)0.25～0.5 g+0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，1日1次。联合组患者在常规组的基础上给予桔贝合剂(规格：100 mL/瓶)，口服，1次5 mL，1日3次。两组患者均连续治疗7 d。

1.3 观察指标

(1)治疗前后哮喘症状评分。日间：无症状计0分；短暂症状1次计1分；短暂症状≥2次计2分；大部分时有症状，但不影响活动计3分；大部分时有症状，影响活动计4分；症状严重，无法活动及工作计5分。夜间：无症状计0分；憋醒1次或晨被憋醒计1分；憋醒≥2次(包括早晨被憋醒)计2分；多次憋醒，影响入睡计3分；症状严重，无法入睡计4分。(2)治疗前后肺功能指标[第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)、最大呼气流量(PEF)、PEF占预计值百分比(PEF%pred)]水平，采用Master Screen Paed肺功能仪(德国JAEGER公司)检测。(3)治疗前后呼吸道纤毛清除功能，采用糖精渡越时间(STT)评估。测试前2 h内禁甜食，忌烟酒，取坐位，清除鼻腔分泌物，将糖精(0.5～1 mm)放置于下鼻甲内侧距头端约1 cm处，嘱患者做吞咽动作30 s/次，至感觉咽部有甜味，记录糖精置入至察觉有甜味所需时间即STT。(4)治疗前后血清IFN-γ/IL-4、Th1/Th2水平。采集空腹肘静脉血5 mL，离心(时间15 min，半径8 cm，转速3 500 r/min)，取血清，采用BD-FACBCalibu流式细胞分析仪检测Th1/Th2水平，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测IFN-γ、IL-4水平，使用晶美生物工程有限公司试剂盒、Spectra型全自动酶标分析仪(奥地利Tecan公司)。(5)不良反应。

1.4 疗效评定标准

哮喘全部缓解，FEV1(或PEF)提高>35%，FEV1(或PEF)≥80%预计值(pred)，PEF昼夜波动率<20%为临床控制；哮喘发作明显减轻，FEV1(或PEF)提高25%～35%，或FEV1(或PEF)达60%～<80% pred，PEF昼夜波动率<20%为显效；哮喘症状有所减轻，FEV1(或PEF)提高15%～<25%为好转；未达到上述标准为无效。将临床控制、显效和好转计入总有效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

联合组患者的总有效率为95.65%(44/46)，高于常规组(80.43%，37/46)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 哮喘症状评分

两组患者日间、夜间哮喘症状评分在治疗前的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者日间、夜间哮喘症状评分均降低，联合组患者降低更显著，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后哮喘症状评分比较分)Tab 3 Comparison of asthma symptom scores between two groups before and after treatment scores)

2.3 肺功能

两组患者FEV1、FEV1%pred、PEF和PEF%pred在治疗前的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者上述指标水平均升高，且联合组患者升高更显著，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后肺功能指标水平比较Tab 4 Comparison of pulmonary function indicators between two groups before and after treatment

2.4 STT

治疗前，联合组、常规组患者的STT分别为(843.29±49.51)、(850.47±53.28)s，差异无统计学意义(t=0.670，P=0.505)；治疗后，联合组、常规组患者的STT分别为(326.48±39.26)、(441.37±45.69)s，均短于本组治疗前，差异均有统计学意义(P<0.001)；且联合组患者治疗后的STT短于常规组，差异有统计学意义(t=12.935，P<0.001)。

2.5 血清IFN-γ/IL-4、Th1/Th2水平

两组患者IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4和Th1/Th2在治疗前的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者IFN-γ、IFN-γ/IL-4和Th1/Th2水平升高，且联合组患者升高更显著，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组患者IL-4水平降低，且联合组患者降低更显著，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后血清IFN-γ/IL-4、Th1/Th2水平比较Tab 5 Comparison of serum IFN-γ/IL-4 and Th1/Th2 levels between two groups before and after treatment

2.6 不良反应

联合组、常规组患者不良反应发生率分别为4.35%(2/46)、8.70%(4/46)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 6 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 讨论

哮喘为多细胞(肥大细胞、中性粒细胞等)与细胞组分共同参与的一种气道慢性炎症性疾病[9-10]。哮喘急性发作时，支气管平滑肌痉挛、炎症细胞浸润等，造成气道狭窄、通气受限，继而致急性缺氧、CO2潴留[11]。氨茶碱为哮喘急性发作的常用治疗药物，具有缓解支气管痉挛，舒张支气管平滑肌，增强膈肌收缩力和呼吸肌强度等药理作用[12]。

哮喘属中医“哮病”“喘证”等范畴，其病机系宿痰伏肺，外邪入侵，致气滞痰阻，气道挛急，或因痰、热、暑湿或秽浊之气侵犯肺卫，肺气上逆所致，治疗应以润肺化痰、平喘止咳为宜。桔贝合剂中，桔梗宣肺止咳、清热解毒；麦冬化痰泻热、清心润肺；浙贝母去热化痰、散结解毒；苦杏仁平喘镇咳、宣肺解郁；黄芩泻火燥湿；枇杷叶润心养肝；甘草健脾清热、祛痰平喘，并调和诸药；诸药合用，共奏祛痰平喘、宣肺止咳之效。李建华等[13]的研究结果表明，桔贝合剂可改善支原体肺炎患儿的临床症状及肺功能。周力等[14]的研究结果显示，桔贝合剂联合布地奈德治疗儿童支气管哮喘患儿，可减轻炎症反应，促进症状缓解，改善肺功能。本研究将桔贝合剂用于重症哮喘急性发作，结果显示，联合组患者的总有效率得到显著提高，治疗后联合组患者日间、夜间哮喘症状评分低于常规组，FEV1、FEV1%pred、PEF和PEF%pred高于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明桔贝合剂联合氨茶碱可提高重症哮喘急性发作患者的临床疗效。现代药理研究结果表明，桔梗的主要成分桔梗皂苷有祛痰、镇咳和抗炎等作用；黄芩的主要成分黄芩苷和黄芩素具有抑菌作用；苦杏仁的主要成分苦杏仁苷可通过抑制延髓咳嗽中枢发挥镇咳、平喘作用；甘草的主要成分甘草次酸有中枢性镇咳作用[15-16]。另外，本研究中，联合治疗并未明显增加不良反应，安全性高。

呼吸道纤毛清除功能由黏液和纤毛两部分组成，为呼吸系统重要防御机制。研究结果证实，各类型哮喘均存在呼吸道纤毛清除功能损伤[17]。STT反映黏液纤毛传输速率，以验证呼吸道纤毛清除功能[18]。本研究结果显示，治疗后，联合组患者的STT短于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明桔贝合剂可改善重症哮喘急性发作患者呼吸道纤毛清除功能。黏液流变学特征改变及纤毛功能异常均可导致呼吸道纤毛清除功能损伤。炎症介质对哮喘患者呼吸道纤毛清除功能有抑制作用，因此认为呼吸道纤毛清除功能受损程度可在一定程度上反映气道炎症程度。桔贝合剂中桔梗、麦冬和甘草等药物具有祛痰、抗炎作用，且研究结果显示，甘草次酸可促进支气管纤毛蠕动，改善纤毛功能[19]。因此，桔贝合剂对呼吸道纤毛清除功能具有改善作用。

Thl/Th2比例失衡、功能失调是哮喘的重要发病机制[20-21]。Th2细胞分泌IL-4、IL-9等多种炎症介质，其中IL-4占据主导地位，参与B淋巴细胞分化、肥大细胞增殖及免疫球蛋白E(IgE)产生。Th1细胞分泌IFN-γ等炎症介质，可有效抑制局部变态反应。因此，维持IFN-γ/IL-4、Th1/Th2比例平衡，在哮喘治疗中尤为重要。本研究结果显示，治疗后，联合组患者血清IFN-γ、IFN-γ/IL-4和Th1/Th2水平高于常规组，血清IL-4水平低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明桔贝合剂可调节重症哮喘急性发作患者的Th1/Th2失衡。可能与桔贝合剂中桔梗、黄芩、甘草和麦冬等药物的活性成分可抑制炎症介质释放，减轻炎症反应有关。

综上所述，桔贝合剂联合氨茶碱治疗重症哮喘急性发作患者，可调节Th1/Th2平衡向Th1优势漂移，促进炎症吸收，提高呼吸道纤毛清除功能，改善哮喘症状及肺功能，疗效显著，且安全性高。本研究不足之处在于样本量少，上述结论有待大样本、大规模临床研究验证。