多索茶碱联合匹多莫德对阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征患者氧化应激反应的影响Δ

祝希敏，谷淑荷，郭丽娜

(1.邯郸市中心医院耳鼻喉科，河北 邯郸 056001； 2.邯郸市明仁医院耳鼻喉科，河北 邯郸 056006)

阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)为临床常见的睡眠呼吸功能障碍综合征，因夜间发生低通气或呼吸暂停，导致慢性间歇性缺氧，并引发血管内皮功能异常、全身氧化应激及炎症反应，进而引发一系列并发症及多系统损伤[1]。近年来，OSAHS的发病率呈不断升高趋势，其中男性患病率为13%～33%，女性患病率为6%～19%[2]。目前，临床治疗OSAHS缺乏特效手段，主要予以无创呼吸机正压通气及生活干预，而手术疗法具有一定局限，仅少数患者有手术适应证，且术后存在并发症，远期疗效不尽满意[3]。研究结果证明，药物治疗OSAHS可能具有较好疗效，能作用于改善血黏度、抗氧化及抗炎等多个靶点[4]。多索茶碱为磷酸二酯酶抑制剂，可减轻支气管平滑肌痉挛，改善气道通气功能[5]。匹多莫德为机体免疫调节剂，能促进OSAHS患者呼吸道通气功能的改善[6]。本研究将多索茶碱联合匹多莫德用于OSAHS，并从临床疗效、睡眠障碍及氧化应激改善程度进行探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2020年邯郸市中心医院收治的OSAHS患者130例。纳入标准：临床诊断与《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》[7]中相关诊断标准相符，即多导联睡眠图检查发现，每晚7 h睡眠中，睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)≥5次/h，或呼吸暂停和低通气发作>30次，呼吸暂停事件主要为阻塞性，并且合并白日嗜睡、睡眠呼吸暂停及打鼾，符合以上标准即可确诊为OSAHS；患者均自愿参与本研究且签署知情同意书。排除标准：合并心、脑、肝、肺、肾等脏器功能障碍者；并发因神经肌肉病、内分泌疾病及气道解剖异常所致的睡眠障碍者；存在发作性睡病、不安腿综合征和周期性腿动综合征者；哺乳期或妊娠期女性。按随机数字表法将患者分为对照组与研究组，各65例。对照组患者中，男性33例，女性32例；年龄41～70岁，平均(58.42±3.47)岁；病程2～11年，平均(5.82±1.35)年。研究组患者中，男性36例，女性29例；年龄40～71岁，平均(58.21±3.33)岁；病程2～10年，平均(5.70±1.46)年。两组患者临床资料间具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法

两组患者均采取常规治疗，包括：(1)无创呼吸机辅助通气治疗，每晚1次，每次时间为7 h，疗程为8周；(2)加强患者适当运动、侧卧睡眠、减肥及控制饮食等生活指导。对照组患者联合多索茶碱片(规格：0.2 g)口服治疗，1次0.4 g，1日2次。研究组患者在对照组的基础上加用匹多莫德颗粒(规格：2 g∶0.4 g)口服治疗，1次0.4 g，1日1次。两组患者均持续治疗8周。

1.3 观察指标

(1)采用爱泼沃斯嗜睡量表(ESS)[8]评估患者白日嗜睡程度，总分为24分，无嗜睡指评分<6分，嗜睡指评分为6～11分，过度嗜睡指评分为12～16分，危险性嗜睡指评分为17～24分，通过无嗜睡情况评估嗜睡程度。(2)采用万曼睡眠诊断与监测系统予以晚上7 h多导睡眠呼吸监测，主包括眼电图、肌电图和脑电图，反映患者觉醒及睡眠情况，计量患者最低血氧饱和度(LSaO2)、平均血氧饱和度(MSaO2)、AHI及睡眠呼吸障碍最长时间。(3)采集患者空腹状态下肘静脉血3 mL，离心10 min(离心速率3 000 r/min，离心半径10 cm)后收集上清液待测，采用化学比色法检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。(4)统计患者不良反应发生率。

1.4 临床疗效评定标准

参照《实用内科学》(第13版)[9]，并根据AHI、动脉血氧饱和度(SaO2)评估患者的临床疗效。痊愈：治疗后AHI<5次/h且SaO2降低程度>90%；显效：治疗后AHI≥5次/h且<20次/h，同时SaO2降低程度>50%；好转：治疗后SaO2降低程度≥25%且≤50%；无效：治疗后SaO2降低程度<25%。总有效率为痊愈率、显效率和好转率之和。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

研究组患者治疗后的总有效率(96.92%)较对照组(89.23%)显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

2.2 两组患者治疗前后白日嗜睡情况比较

两组患者治疗前白日嗜睡程度(无嗜睡患者所占比例)比较，差异无统计学意义(χ2=2.339，P=0.505)；治疗后，与对照组比较，研究组患者白日嗜睡程度(无嗜睡患者所占比例)改善更为显著，差异有统计学意义(χ2=9.133，P=0.028)，见表2。

表2 两组患者治疗前后白日嗜睡情况比较[例(%)]Tab 2 Comparison of daytime sleepiness between two groups before and after treatment [cases (%)]

2.3 两组患者治疗前后多导睡眠图监测结果比较

两组患者治疗前睡眠呼吸障碍最长时间、AHI、LSaO2和MSaO2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者睡眠呼吸障碍最长时间显著短于治疗前，AHI显著少于治疗前；且研究组患者睡眠呼吸障碍最长时间短于对照组，AHI显著少于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者LSaO2、MSaO2水平显著高于治疗前，且研究组患者LSaO2、MSaO2水平显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后多导睡眠图监测结果比较Tab 3 Comparison of polysomnography monitoring results between two groups before and after treatment

2.4 两组患者治疗前后氧化应激指标比较

两组患者治疗前MDA和SOD水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后两组患者MDA水平显著降低，SOD水平显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，研究组患者治疗后MDA水平降低更为显著，SOD水平升高更为显著，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后氧化应激指标比较Tab 4 Comparison of oxidative stress indicators between two groups before and after treatment

2.5 两组患者不良反应发生率比较

治疗过程中，对照组1例患者出现恶心呕吐，不良反应发生率为1.54%；研究组3例患者出现头痛，不良反应发生率为4.62%；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.258，P=0.611)。

3 讨论

随着现代社会人们精神压力及肥胖程度的增加，OSAHS成为影响人们身心健康的常见疾病之一。研究结果发现，该病以晚间睡眠时气道反复塌陷为特点，会造成机体间歇性低氧，而长期的缺氧缺血会导致胰岛素抵抗、高血压和心脑血管类疾病发生风险增加，并严重影响患者的生活质量[10]。目前，临床根据该病的发病机制，通常采用扩张气道和解除气道狭窄来减轻睡眠期间上气道反复性的不完全或完全堵塞，而药物、外科手术、口腔矫治器及持续气道正压通气是临床治疗该病的主要方法[11]。普罗替林、滴鼻净和麻黄碱是治疗OSAHS的常用药物，但其临床疗效并不理想且不良反应发生率较高，导致药物治疗范围相对较小[12]。随着临床对OSAHS疾病发生、发展及药物治疗等相关研究的不断深入，越来越多的药物被应用于OSAHS的临床治疗。

多索茶碱属于甲基黄嘌呤衍生物，主要通过抑制磷酸二酯酶活性，使支气管平滑肌松弛，进而改善气流受限[13]。此外，多索茶碱不会阻断腺苷受体，且较少引发消化道、心血管及中枢神经系统等肺外组织的不良反应[14]。匹多莫德属于免疫调节药，能显著促进机体非特异性及特异性免疫反应，并增强机体抗炎和抑菌能力[15]。本研究结果显示，研究组患者治疗后的总有效率、白日嗜睡改善程度显著高于对照组，睡眠呼吸障碍最长时间、AHI、LSaO2和MSaO2等指标水平显著优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示多索茶碱联合匹多莫德可有效提高OSAHS患者的临床疗效，并可改善睡眠与呼吸障碍。分析其原因，多索茶碱可通过调控去甲肾上腺素水平，提高呼吸中枢兴奋性，改善气道受限，增强肺部功能，而匹多莫德能提高机体免疫水平，两者合用可发生增益作用，进而提高临床疗效及改善临床症状[16]。

OSAHS患者因气道反复堵塞，导致机体慢性缺氧，而缺氧再氧合过程中会产生线粒体内活性氧簇等氧化应激产物，并引发体内氧化应激反应[17]。MDA为脂质过氧化物生成的产物，其含量高低能有效反映机体组织细胞受损程度[18]。SOD为重要的自由基清除酶，该酶活性强弱可反映机体清除氧自由基的能力[19]。王鹏举等[20]报道，OSAHS患者血清MDA水平显著高于单纯打鼾者，而SOD水平显著低于单纯打鼾者，差异均有统计学意义(P<0.05)。本研究结果发现，研究组患者治疗后MDA、SOD水平较对照组显著改善，提示多索茶碱联合匹多莫德能有效减轻肺组织氧化应激反应。分析其原因，多索茶碱能降低中性粒细胞在毛细血管壁上的黏附程度，抑制受损部位对中性粒细胞的趋化作用，促使中性粒细胞大量聚集于肺组织，并抑制中性粒细胞脱颗粒；同时，匹多莫德通过其免疫调节作用，提高机体清除氧自由基的能力，进而减轻氧自由基所致气道损伤[6]。另外，本研究中，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，提示多索茶碱与匹多莫德合用不会增加药品不良反应，用药安全性较高。

综上所述，多索茶碱联合匹多莫德治疗OSAHS患者的疗效和安全性均较高，不仅能有效改善患者氧化应激反应及血氧饱和度，同时能改善睡眠呼吸障碍程度。但本研究仍有一定的不足，包括分组时未设立手术治疗组，难以有效判定手术与药物治疗的优劣情况，纳入样本量偏小，纳入研究中心数偏少，因此，后续研究需增加分组，增加纳入样本量和研究中心的数量。