来曲唑片联合益母草颗粒对多囊卵巢综合征患者外周血FOXO1、SAP和DAPK1表达的影响研究Δ

刘 慧，陈卫军，祁 琳，王振国，苏 彬，朱 旭，张 磊#

(1.中国人民武装警察部队特色医学中心药剂科，天津 300162； 2.中国人民武装警察部队特色医学中心研究部，天津 300162； 3.天津医科大学研究生院，天津 300203)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)在我国的发病率约为10%，是导致不孕的主要疾病之一[1-2]。PCOS的主要特征为卵泡发育障碍导致排卵异常，并伴有激素分泌紊乱、胰岛素抵抗和糖脂代谢异常等，临床治疗主要为调节内分泌水平、促进排卵等对症治疗。来曲唑为第3代芳香化酶抑制剂，可抑制雄激素向雌激素转化，从而抑制雌激素对性腺轴的负反馈调节，使促性腺激素分泌增加，促进卵泡发育成熟，对PCOS有很好的治疗效果[3]。益母草颗粒由益母草提取制备而成，具有活血调经的功效，可治疗排卵障碍等疾病[4]。本研究采用来曲唑片联合益母草颗粒治疗PCOS，取得了很好的治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年8月至2020年3月中国人民武装警察部队特色医学中心收治的154例PCOS患者。患者病程2～8年，平均(5.02±2.84)年；年龄22～40岁，平均(30.25±4.12)岁。纳入标准：(1)符合PCOS诊断标准，超声表现为多囊卵巢并伴有高雄激素血症[5]；(2)既往无针对性治疗；(3)入组前3个月内未使用激素类药物；(4)本研究获得伦理委员会批准，所有参与者均知情同意。排除标准：(1)既往有精神类病史者；(2)其他可引起高雄激素血症、卵巢功能障碍等疾病者[5]；(3)合并甲状腺等其他内分泌器官疾病者；(4)有严重的肝肾功能不全或其他重大疾病者；(5)既往有药物过敏史者。将患者按随机数字表法分为治疗组和对照组，各77例。对照组患者年龄22～40岁，平均(30.57±3.82)岁；病程2～8年，平均(4.94±2.10)年。治疗组患者年龄22～39岁，平均(29.48±3.71)岁；病程2～8年，平均(5.44±2.53)年。两组患者一般资料间的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

对照组患者于月经来潮第5日起口服来曲唑片(规格：2.5 mg)，1次5 mg，1日1次，连服5 d，此为1个疗程。治疗组患者在对照组的基础上口服益母草颗粒(规格：每袋装15 g)，1次15 g，1日2次，从月经来潮第5日起，连续服用至下次月经来潮，此为1个疗程。两组患者均连续治疗3个疗程。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前后的激素(卵泡刺激素、黄体生成素和睾酮)和糖代谢相关指标[空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素样生长因子1]水平，以及外周血中叉头转录因子O1(FOXO1)、血清淀粉样蛋白P(SAP)和血清死亡蛋白激酶1(DAPK1)的表达变化；记录不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

治愈：临床表现消失或明显改善，血清性激素水平及排卵基本恢复正常；有效：临床表现有所改善，血清性激素水平及排卵情况有所恢复；无效：临床表现、血清性激素水平等无改善[6]。总有效率=(治愈病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组患者的总有效率为98.70%(76/77)，高于对照组(90.91%，70/77)，差异有统计学意义(χ2=4.75，P<0.05)，见表1。

表1 两组PCOS患者临床疗效比较Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups of PCOS patients

2.2 两组患者性激素水平比较

与治疗前比较，两组患者治疗后血清黄体生成素、睾酮及卵泡刺激素水平均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组患者治疗后的黄体生成素、睾酮及卵泡刺激素水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组PCOS患者治疗前后性激素水平比较Tab 2 Comparison of sex hormone levels between two groups of PCOS patients before and after treatment

2.3 两组患者血糖相关指标比较

两组患者治疗后空腹胰岛素、胰岛素样生长因子1水平及HOMA-IR均降低，与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；且治疗组患者治疗后空腹胰岛素、胰岛素样生长因子1水平及HOMA-IR均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组PCOS患者治疗前后血糖相关指标水平比较Tab 3 Comparison of blood glucose related indicators between two groups of PCOS patients before and after treatment

2.4 两组患者相关细胞因子水平比较

与治疗前比较，两组患者治疗后FOXO1、SAP和DAPK1表达水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；且治疗组患者治疗后FOXO1、SAP和DAPK1表达水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后FOXO1、SAP和DAPK1表达水平比较Tab 4 Comparison of expression levels of FOXO1, SAP and DAPK1 between two groups before and after treatment

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

对照组患者不良反应发生率为3.90%(3/77)，治疗组为5.19%(4/77)，两组的差异无统计学意义(χ2=0.15，P=0.699)。

3 讨论

近年来，我国PCOS患者数逐年增多，PCOS严重影响了女性的身心健康及生活质量。目前，PCOS的病因尚未完全阐明，可能与激素分泌功能紊乱、遗传和环境等多种因素有关[7]。中医认为，PCOS可归为“月经不调”范畴，为肝瘀气滞造成排卵障碍[8]。PCOS主要表现为多毛、痤疮、糖脂代谢异常和胰岛素抵抗等，以对症治疗为主。

来曲唑是临床上推荐使用的促排卵药物，其临床疗效及安全性较克罗米芬、曲普瑞林等更好[9]。其通过抑制芳香化酶，减少雄激素向雌激素转化，消除雌激素对性腺轴的负反馈调节，使促性腺激素分泌增加，并提高卵泡刺激素受体的敏感性，促进卵泡发育及排出，对PCOS有很好的治疗效果[10]。来曲唑还可改善子宫内膜及宫颈状态，利于妊娠并减少多胎发生[11]。叶瑞翔等[12]的研究结果发现，地塞米松联合来曲唑治疗PCOS患者，可有效调节激素水平，改善排卵，用药安全可靠。益母草在《神农本草经》和《本草纲目》等中有记载，其含有益母草碱等大量活性物质，具有活血调经的功效，对心脑血管也有较好的保护作用[13-14]。益母草颗粒由益母草提取制备而成，可显著改善PCOS患者性激素水平，提高排卵率[15]。有研究结果表明，枸橼酸氯米芬胶囊联合益母草颗粒可改善PCOS患者血清炎症因子水平[16]。可见来曲唑和益母草在治疗PCOS方面均有较好疗效，但是将来曲唑与益母草颗粒联合应用的研究鲜有报道。本研究结果发现，来曲唑片联合益母草颗粒治疗PCOS患者，可提高总有效率，使黄体生成素、睾酮和卵泡刺激素水平均显著降低，提示联合用药临床疗效确切。

胰岛素抵抗是PCOS的一个重要特征，导致患者胰岛素、胰岛素样生长因子1水平升高[17]。胰岛素样生长因子1在结构和功能上与胰岛素高度同源，可促进脂肪合成、抑制脂肪分解；此外，胰岛素样生长因子1还参与优势卵泡的选择、卵子成熟和卵泡闭锁，可协同胰岛素引起雄激素水平升高，而高雄激素水平降低了胰岛素敏感性进而加剧胰岛素抵抗，影响卵巢排卵功能[18]。HOMA-IR是评价胰岛素抵抗的重要指标，胰岛素抵抗等因素导致了PCOS患者糖脂代谢异常，进一步损害了患者健康[19]。FOXO1为调节代谢、凋亡和应激等的重要转录因子，可升高血浆葡萄糖水平，增加极低密度脂蛋白的产生[20]。研究结果发现，FOXO1在卵泡颗粒细胞凋亡中发挥重要作用，其在PCOS患者血清中表达增加，提示FOXO1参与卵泡的成熟过程[21-22]。SAP为血清中的一种淀粉样沉淀蛋白，在PCOS患者中高表达，与PCOS血脂代谢异常密切相关[23]。DAPK1为死亡信号通路中的调节因子，可参与颗粒细胞的凋亡[24]。本研究结果发现，使用来曲唑片联合益母草颗粒治疗后，PCOS患者空腹胰岛素水平、HOMA-IR及胰岛素样生长因子1水平降低，表明胰岛素抵抗状况得到了改善；患者FOXO1、SAP及DAPK1表达水平也显著降低，说明糖脂代谢紊乱得到纠正，且卵泡凋亡状况可能有所改善。

综上所述，来曲唑片联合益母草颗粒治疗PCOS可有效改善患者的临床症状和性激素水平，改善糖脂代谢情况，具有较好的临床应用价值。