右美托咪定联合固定剂量艾司氯胺酮诱导儿童睡眠气道镜检查的药物半数有效剂量探讨

王 璐 张瑞冬 张 莺 白 洁 郑吉建

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)患儿可通过药物诱导的睡眠气道镜(drug-induced sleep endoscopy, DISE)检查于直视下评估上气道梗阻部位及其严重程度。本团队的前期研究[1]发现，右美托咪定复合氯胺酮同步给药是OSA患儿行DISE检查时适宜的麻醉方案，但未阐明剂量-效应关系。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋旋光异构体，其麻醉和镇痛作用强于消旋氯胺酮，且无明显的呼吸和心血管抑制作用，理论上艾司氯胺酮联合右美托咪定更适用于儿童DISE检查的麻醉[2]。本研究拟在OSA患儿行DISE检查时应用右美托咪定联合0.5 mg/kg艾司氯胺酮行麻醉，并计算右美托咪定的半数有效剂量(ED50)。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2020年8月-2021年2月上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心收治的OSA患儿22例，年龄范围2～12岁，ASA分级Ⅱ或Ⅲ级，性别不限。根据一次性镇静用药后的结果分为镇静成功组(9例)和镇静失败组(13例)。入选标准：患儿的症状与已有的检查结果如鼻咽部侧位X线摄片或多导睡眠监测不一致的轻症OSA患儿。排除标准：近期罹患上呼吸道感染、对研究药物过敏、合并严重OSA综合征的患儿。本研究经医院伦理委员会审核、批准(批准号：SCMCIIRB-K2018087)，患儿监护人均知情同意。

1.2 麻醉方法 所有患儿均不予术前用药，入手术室后开放外周静脉，连接麻醉监护仪；取仰卧位，保留自主呼吸，不吸氧。在开始泵注右美托咪定时即通过输液器旁路加药口同步静脉注射0.5 mg/kg艾司氯胺酮(生产批号：201016BL，江苏恒瑞医药股份有限公司)，在10 min内匀速输注负荷量右美托咪定(生产批号：20041731，扬子江药业集团有限公司)。患儿入睡发出鼾声后判断其镇静深度，当Ramsay镇静评分>5分可开始检查[3]。本研究中右美托咪定的起始静脉注射负荷量设为1.0 μg/kg，并按等比关系调整剂量，剂量间距为1.2倍。DISE检查成功定义为气道镜置入后患儿无体动、呛咳和呻吟，手术医师能在足够的镇静深度下对其上气道各平面进行评估。如果前例患儿顺利完成DISE检查，则将该例患儿右美托咪定剂量除以1.2，作为下一例患儿的右美托咪定负荷量。相反地，如果前例患儿在置入气道镜时发生体动和(或)呛咳且无法完成DISE检查，则认为镇静失败，将该例患儿右美托咪定剂量乘以1.2，作为下一例患儿的右美托咪定负荷量；镇静失败的补救措施为分次静脉注射0.5 mg/kg艾司氯胺酮，直至达到满意的镇静深度。为了避免操作技术水平差异对镇静结果的影响，所有睡眠气道镜检查均由同一位有经验的高年资医师操作完成。在检查过程中，若患儿经皮动脉血氧饱和度(SpO2)<85%则暂停检查，并予吸氧；若患儿发生心动过缓(2～10岁儿童心率<60次/min，≥10岁儿童心率<50次/min[4])，则予静脉注射0.01～0.02 mg/kg阿托品(生产批号：20200402，湖北兴华制药有限公司)。

1.3 观察指标 主要指标为患儿诱导用药后首次尝试DISE检查的结果(成功或失败)。次要指标为患儿在基础状态下输注右美托咪定负荷量5和10 min、 DISE检查时的生命体征，以及用药后不良反应。

2 结 果

2.1 两组一般资料 两组间患儿的性别构成、年龄、体重、身高、BMI的差异均无统计学意义 (P值均>0.05)。见表1。

表1 镇静成功和失败患儿的一般情况比较

2.2 用药情况和右美托咪定ED50值 共9例患儿一次性镇静成功并完成DISE检查，见图1。根据Dixon-Massey公式计算，联合应用0.5 mg/kg艾司氯胺酮时，右美托咪定的ED50为1.9 μg/kg(95%CI为1.4～2.6 μg/kg)。

图1 联合应用0.5 mg/kg艾司氯胺酮麻醉时，右美托咪定的ED50

2.3 患儿生命体征变化和不良反应 一次性镇静成功并完成DISE检查的OSA患儿，输注右美托咪定负荷量后5、10 min和检查时患儿的心率、舒张压与基础状态时比较的差异均有统计学意义，即患儿用药后心率减慢、舒张压升高(P值均<0.05)。而输注右美托咪定负荷量后5 min收缩压和SpO2与基础状态时比较的差异无统计学意义(P值均>0.05)，其他时间点与基础状态时比较的差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表2。在DISE检查期间无患儿因心动过缓而使用阿托品，无患儿发生严重的呼吸抑制。

表2 一次性镇静成功的OSA患儿不同时间点的生命体征

3 讨 论

本研究根据Dixon序贯法计算OSA患儿应用0.5 mg/kg艾司氯胺酮联合右美托咪定行DISE检查时，右美托咪定的ED50为1.9 μg/kg。所有患儿均未发生心动过缓、低氧血症和呼吸抑制等不良反应。

右美托咪定是α2肾上腺素能受体激动剂，能模拟非快速眼动相睡眠。有研究[6-7]发现，即使大剂量给药也不会产生明显的呼吸抑制，因此被推荐为小儿DISE检查的主要麻醉用药。但右美托咪定单独用药无法为有创操作提供足够的麻醉深度，增加用量后常会导致严重的心动过缓、低血压发生，且苏醒时间显著延长[7]。氯胺酮是小儿常用的静脉麻醉药物，被广泛用于短时手术和有创操作的麻醉。氯胺酮不仅具有较强的镇静和镇痛作用，还能保留患儿咽喉部保护性反射且不引起呼吸抑制[2]。因此，Kandil等[8]在小儿DISE检查时联合应用右美托咪定[负荷量为(1.9±0.9) μg/kg]与氯胺酮[负荷量为(2.0±0.6) mg/kg]麻醉，但该研究同时报道了应用该方案麻醉后有12%OSA患儿需要静脉注射阿托品，3%患儿需要给予气道干预。究其原因，该研究在患儿DISE检查时比较了不同麻醉方案的成功率，并根据镇静效果单纯补充额外剂量的右美托咪定，未对右美托咪定进行剂量-效应研究。但已有研究[9]报道，为了增加镇静深度而追加右美托咪定，将会威胁患儿的气道安全并造成严重血流动力学紊乱。此外，艾司氯胺酮与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的亲和力比消旋氯胺酮更强，药理学特点与其相似，但其精神运动性反应较轻，涎腺分泌减少，苏醒时间缩短，不良反应较少[10]。因此，本研究采用右美托咪定联合艾司氯胺酮作为OSA患儿行DISE检查的麻醉方案，同时探讨右美托咪定的ED50。

本研究未发现患儿在DISE检查期间发生严重心动过缓，这与以往的研究结果一致。Dilek等[11]报道，新生儿在10 min内静脉注射右美托咪定(1 μg/kg)联合氯胺酮(1 mg/kg)后未发生心动过缓，这与艾司氯胺酮可兴奋交感神经有关[12]。另外，静脉注射右美托咪定负荷量后5～10 min起效，而艾司氯胺酮在静脉注射后1 min内起效[13-14]。因此，右美托咪定和艾司氯胺酮同步给药有助于预防右美托咪定所致的心动过缓。已知右美托咪定对血压具有二相效应，即在引起血压短暂升高后可致血压持续下降[15]。本研究发现，患儿应用右美托咪定联合艾司氯胺酮后舒张压持续升高，这与以往的研究结果不同。艾司氯胺酮的心血管效应与氯胺酮消旋体一致，会引起血浆中儿茶酚胺水平升高[16]。因此，艾司氯胺酮与右美托咪定联合给药能预防后者所致的低血压。

本研究存在若干不足之处。第一，未对研究群体进行年龄分层，不同年龄段患儿发育程度各异，操作前焦虑和配合程度不同均可能影响结果判断；第二，本研究未纳入病情复杂的OSA患儿，右美托咪定在此类人群中的效应可能存在差异；第三，通过Dixon序贯法只能估算ED50，临床实践中更为关注的是右美托咪定的95%有效剂量(ED95)值，而这需要通过logistic回归模型进行计算；第四，后续将在固定右美托咪定剂量背景下研究艾司氯胺酮的ED50值。

综上所述，右美托咪定联合艾司氯胺酮的麻醉方案可用于OSA患儿行DISE检查，右美托咪定联合0.5 mg/kg艾司氯胺酮行麻醉诱导时的ED50值为1.9 μg/kg。