基于LASSO回归的以急性脑梗死为表现的Trousseau综合征预后影响因素分析

田雨，段冉冉，赵莘瑜，李燕飞，范成河，张怡琳，王晓放

急性脑梗死在我国的发病率较高，占卒中的70.8%［1］。而在癌症患者中，动脉栓塞事件使患者死亡风险增加了3.2 倍［2］。恶性肿瘤患者因凝血和纤溶机制异常在病程进展及治疗过程中出现的血栓栓塞事件被称为Trousseau综合征，其临床表现包括深静脉血栓形成、肺栓塞与非细菌性血栓性心内膜炎相关的慢性弥散性血管内凝血和动脉血栓形成［3］。以急性脑梗死为临床表现的Trousseau 综合征的临床特点为多血管区多发病灶、D-二聚体水平升高［4］。目前对以急性脑梗死为临床表现的Trousseau 综合征的研究多以病例报道为主，而对患者发生脑梗死后神经功能预后影响因素的研究较少。本研究利用最小绝对值收敛和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）进行回归分析，筛选以急性脑梗死为表现的Trousseau 综合征患者90 d 神经功能预后的影响因素，构建预测模型，旨在为此类患者的临床治疗、预后预测提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取郑州大学第一附属医院神经内科2017年1 月—2020 年1 月以急性脑梗死为表现的Trousseau 综合征患者。纳入标准：（1）脑梗死符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［5］的诊断标准，且磁共振扩散加权成像（MR DWI）显示梗死灶涉及多血管分布区域［6］。（2）年龄≥18 岁。（3）既往或现患有病理学明确诊断的恶性肿瘤，且肿瘤处于活动期（即尚未达到临床治愈标准，或被证实肿瘤复发、转移）。（4）患者卒中24 h 内实验室检查提示高凝状态，满足下列条件中的2个或以上：①血小板计数（PLT）＞300×109/L；②凝血酶原时间（PT）缩短大于3 s；③活化部分凝血活酶时间（APTT）缩短大于3 s；④纤维蛋白原（FIB）＞0.5 g/L；⑤D-二聚体＞300µg/L［7］。（5）既往无静脉血栓栓塞病史（包括肺血栓栓塞症）。排除标准：（1）血液系统肿瘤、颅内原发及继发的恶性肿瘤患者。（2）既往确诊房颤、心脏瓣膜病、风湿性心脏病等易发生心脏栓子的疾病。（3）TOAST 病因分型为大动脉粥样硬化型及心源性脑梗死。（4）临床资料不完整。最终共纳入患者49 例，年龄41～87 岁，平均（63.2±10.2）岁，男31例，女18 例。本研究经郑州大学伦理委员会审核批准（2021-KY-0595-003）。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集入院时患者一般资料：性别、年龄及脑梗死的传统危险因素。脑梗死的传统危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟史（每天吸烟1支以上，连续或累计6个月）、既往卒中史［8］。急性脑梗死相关资料：入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分；是否存在早期神经功能恶化（END），END 定义为急性脑卒中患者发病后24～72 h 内的NIHSS 评分增加2 分及以上或卒中相关死亡［9］；Khorana 评分［10］（恶性肿瘤患者静脉血栓风险：0 分为低危，1～2 分为中危，≥3 分为高危）、重症监护室（ICU）入住率、出院后脑梗死复发情况；脑梗死治疗方式：单抗凝（低分子肝素）、单抗血小板聚集（阿司匹林或氯吡格雷）、抗凝+抗血小板聚集、静脉溶栓。肿瘤相关资料：肿瘤病理类型、转移情况、确诊肿瘤距脑梗死发生时间、是否进行抗肿瘤治疗。影像学资料：收集患者脑梗死后入院首次头颅MRI 资料（T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI 序列），磁共振血管成像（MRA），头颈联合CT 血管造影成像（CTA）及颈动脉彩超。记录DWI 序列上新发病灶的大小、部位、分布。多发病灶定义为在DWI 连续切面上的非连续病灶，数目为2个或以上。实验室检查：患者脑梗死后24 h内D-二聚体、纤维蛋白原降解产物（FDP）、PLT、血红蛋白（Hb）及肿瘤标志物CA153、CA125。

1.2.2 分组 采用改良Rankin 量表（mRS）评分评价脑梗死患者神经功能恢复状态，以首次症状发作后90 d评分反映较长期的临床结局。脑梗死后90 d 由本院神经内科医师通过电话回访及患者门诊复诊的方式采用mRS 评分对患者进行预后评估。0分：完全无症状；1分：尽管有症状，但无明显残障，能完成所有经常从事的工作和活动；2分：轻度残障，不能完成所有以前能从事的活动，但可以处理个人事务，不需要他人帮助；3 分：中度残障，需要别人帮助，但行走不需要帮助；4分：重度残障，离开他人帮助不能行走，以及不能照顾自己身体需要；5分：严重残障，卧床不起，大小便失禁，需要持续护理和照顾；6分：死亡。评分＜3分定义为预后良好组，评分≥3分定义为预后不良组。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0、R 软件“glmnet”包（4.1-2版）进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料用中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，2组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用例（%）表示，组间比较用χ2检验及连续校正χ2检验。采用LASSO 回归分析以急性脑梗死为临床表现的Trousseau 综合征患者的预后影响因素。受试者工作特征（ROC）曲线及H-L 拟合优度检验评估LASSO 模型的预测价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床资料比较 49 例患者中预后良好组17例，预后不良组32例。其中肺癌25例，前列腺癌5 例，胃癌6 例，结直肠癌2 例，肝癌2 例，肾癌2 例，胰腺癌2 例，卵巢癌2 例，宫颈癌、乳腺癌、胆管低分化腺癌各1 例。病理类型为腺癌39 例，鳞状细胞癌2 例，透明细胞癌3 例，小细胞癌5 例。32 例肿瘤确诊时间距脑梗死发生时间＜6 个月，其中12 例患者以脑梗死为首发症状，住院期间筛查出隐匿性恶性肿瘤。90 d回访死亡10例、脑梗死复发14例。与预后良好组相比，预后不良组入院NIHSS评分、确诊距脑梗死6 个月内和肿瘤转移占比较高，Hb 水平、单抗凝治疗占比较低（P＜0.05），余指标差异无统计学意义，见表1。

2.2 LASSO 回归模型 从表1 中的25 个变量中进行筛选，建立LASSO 回归模型，结果显示在最优λ（λ=0.157 592 7，即lambda.1se）时，筛选出3 个具有非零系数的以急性脑梗死为表现的Trousseau 综合征患者预后相关指标，分别为Hb水平、单抗凝治疗、入院时NIHSS评分，显示Hb水平和单抗凝治疗与患者预后呈正相关，入院时NIHSS 评分与患者预后呈负相关（β分别为2.616 749×10-4、2.027 775 585×10-2和-4.603 86×10-3）。见图1、2。

Fig.2 Plots for LASSO regression coefficients over different values of the penalty parameter图2 不同惩罚参数值的LASSO回归系数图

2.3 LASSO 回归模型评估 ROC 曲线显示，LASSO回归模型曲线下面积为0.871（95%CI：0.766～0.976），敏感度为0.875，特异度为0.706，见图3。HL拟合优度检验P=0.978，该模型对以急性脑梗死为表现的Trousseau综合征患者预后有较好的预测效能。

Fig.1 Cross validation plot for the penalty term图1 惩罚项的交叉验证图

Fig.3 ROC curve of LASSO regression model图3 LASSO回归模型的ROC曲线

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups表1 2组患者临床资料比较

3 讨论

脑梗死作为癌症的一种并发症，增加了癌症患者的致残率和病死率［11］。Kneihsl 等［12］对以急性脑梗死为表现的Trousseau 综合征患者的预后研究发现，此类患者的神经功能受损较单纯脑梗死患者严重，且住院期间病死率高，预后不良。但临床常忽略恶性肿瘤患者发生脑梗死的病因，且对此类患者预后影响因素的研究较少。LASSO回归可以从一个较大的、潜在的多重共线性变量集中进行选择，从而产生更相关和可解释的变量预测模型［13］，多应用于小样本、多因素的变量选择。本研究利用LASSO 回归构建模型，探究以急性脑梗死为表现的Trousseau综合征患者预后影响因素。

既往研究发现入院时贫血和入院后Hb 水平下降为脑梗死患者3 个月功能预后不良（mRs 评分≥3分）的独立危险因素［14］。本研究中预后不良组Hb水平较预后良好组低，LASSO 回归分析显示以急性脑梗死为表现的Trousseau 综合征患者Hb 水平越低，预后越差。郭琳佳等［15］对41 例恶性肿瘤合并脑梗死患者进行研究发现，预后不良组Hb 水平明显偏低，与本研究结果一致。预后不良组患者Hb水平偏低，除与原发肿瘤消耗有关以外，考虑与该组患者NIHSS 评分高、初始神经功能损害重、吞咽功能差、营养不良有关；贫血患者因血流增快产生涡流，使附着于血管壁的血栓脱落，高速血流上调了血管内皮黏附分子的表达，可能导致炎症反应，进而形成血栓［16］；Hb 水平低下导致机体运氧能力降低，在脑梗死半暗带中加重了脑细胞的缺氧状态，增加了脑梗死患者负担，从而影响其神经功能的恢复；因此，对于急性脑梗死合并恶性肿瘤患者，应动态监测Hb水平，及时纠正贫血状态，可改善患者的预后。

NIHSS评分是一项重要且常用的脑梗死严重程度评估量表，为脑梗死预后的一个强有力的预测因子［17］。患者发病时的NIHSS 评分越高，初始神经功能受损越重，临床转归越差。本研究发现，与预后良好组相比，预后不良组入院时NIHSS评分高，LASSO回归模型表明入院时NIHSS 评分越高，以急性脑梗死为表现的Trousseau综合征患者的预后越差。Nam等［18］发现高NIHSS评分是患有活动性癌症的隐源性卒中患者发生END事件的独立危险因素。因此，入院时NIHSS 评分对此类脑梗死患者的病情评估、个体化治疗及长期预后有重要的临床意义。

腺癌是本研究中最多见肿瘤病理类型，既往Dearborn 等［19］在对49 岁以下恶性肿瘤合并脑梗死患者的随访中发现腺癌最多见，这可能与其产生黏蛋白分泌至血液中，导致血液黏稠和高凝状态有关。既往研究表明，肿瘤相关高凝状态是Trousseau综合征患者发生急性脑梗死事件的基础［7］。而低分子肝素不仅能抗凝，而且具有抗肿瘤组织血管生成、抑制肿瘤细胞生长、增殖及转移作用，是Trousseau 患者血栓急性期治疗的首选方案［20］。本研究显示预后不良组单抗凝治疗比例较预后良好组低。但目前尚未见针对恶性肿瘤患者发生急性脑梗死的治疗方式的大样本研究。因此，在治疗Trousseau综合征时，临床医生应该权衡抗凝治疗计划的益处和出血风险。

Navi 等［21］在一项超过37 万例癌症患者和正常人群配对的研究中发现，有1.75%的癌症患者在癌症诊断前1 年发生动脉栓塞事件（主要是脑梗死和心肌梗死），而正常对照组动脉栓塞事件发生率为1.05%，此类事件在确诊癌症前约5 个月显著增加，并达到峰值。本研究中预后不良组发生脑梗死距离癌症确诊时间＜6 个月者更多见，部分患者是以其他症状入院后在确诊癌症过程及早期抗肿瘤治疗时发生急性脑梗死事件，推测可能是由于癌症患者早期要接受各种有创性的诊断手术，部分操作可能诱发卒中，如腰椎穿刺、鞘内化疗和开颅手术［22］，而急性脑梗死的发生限制了肿瘤患者治疗方案的制定和执行，不能进行抗肿瘤治疗，活动期癌症发展迅速，患者预后不良。因此，在对恶性肿瘤患者抗肿瘤治疗过程中应注意个体化、综合治疗，早期进行诊断操作及抗肿瘤治疗同时应密切检测其凝血功能及D-二聚体水平，防止血栓栓塞事件的发生，改善预后。

活动性癌症（复发性恶性肿瘤、转移瘤或正在进行的化疗/放疗）在以急性脑梗死为表现的Trousseau综合征的发病机制和预后中有重要作用［23］。Ren等［24］对416 例活动性癌症患者分析发现，转移癌与以脑梗死为主要表现的Trousseau 综合征预后独立相关，与本研究结果一致。考虑原因可能是癌症转移患者发生脑梗死后转移癌的手术及放化疗等治疗受限，且手术过程中低灌注及放化疗可进一步加重脑梗死症状，病死率和致残率增高，且癌症转移患者平均生存时间短，缺乏有效治疗手段，预后不良。

综上，本研究发现在以急性脑梗死为表现的Trousseau 综合征患者中Hb 水平和单抗凝治疗与患者预后呈正相关，入院时NIHSS 评分与患者预后呈负相关。但本研究为回顾性单中心研究，病例数有限，且未对D-二聚体、肿瘤标志物等相关指标进行动态分析，今后应进行多中心、大样本研究，并对患者院外抗凝药物治疗长程随访，以期更全面地总结此类患者预后的影响因素，为患者个体化治疗提供依据。